冠心病中西藥聯用交互作用分析方法的思考

姜眾會 孟閆燕 楊巧寧 高鑄燁

(1 中國中醫科學院西苑醫院，北京，100091； 2 北京中醫藥大學，北京，100029)

冠心病中西藥聯用交互作用分析方法的思考

姜眾會1孟閆燕2楊巧寧1高鑄燁1

(1 中國中醫科學院西苑醫院，北京，100091； 2 北京中醫藥大學，北京，100029)

冠心病是目前全球最常見的死亡原因之一，是嚴重威脅人類健康的一類常見疾病，中西醫結合是我國醫療體系中的特色，中藥、西藥聯合運用在臨床實踐中應用非常普遍，但對于中西藥聯用的交互作用機制尚不十分明確，深入研究冠心病中藥、西藥交互作用分析方法，明確冠心病中西藥聯用的交互作用，有助于形成中西醫結合干預臨床療效評價的新方法，從而能夠更好地指導臨床規范用藥。

冠心病；中西藥；聯用；交互作用

冠心病(Coronary Heart Disease，CHD)、糖尿病、高血壓等疾病是嚴重危害人類健康的常見病、多發病、慢性病。現有研究一致認為這些慢性病是多種危險因素共同作用的結果，常常呈現出多因、多果、動態變化的局面，其病理生理的復雜性決定了試圖單一干預解決問題是不現實的。以慢性病的中西醫結合治療為例，患者服用的藥物多達數十種，再加上每年不斷發明的新藥，中西藥聯用的種類多達數百種。聯合用藥的目的在于增強療效，減少不良反應。但是，如何合理的聯合用藥以及如何分析中西藥聯用的交互作用需要深入的研究。

1 中西藥聯用成為普遍現象

中醫藥防治慢性病的優勢在于整體觀念和辨證論治，尤其注重患者的個體化差異，利用自然藥物的陰陽屬性(寒熱、升降、潤燥等)或其他方法糾正機體陰陽的偏盛偏衰，多層次、多環節、多靶點對機體進行綜合調理，使之達到新的平衡狀態，恢復機體的自我調控能力。中醫藥(尤其中成藥)以其多靶點、多環節干預，安全性較好等優勢，在慢性病防治領域得到了廣泛應用，中西藥聯合應用成為普遍現象[1-3]。

隨著研究證據的不斷積累及循證醫學的深入，慢病防治的概念與范圍發生了重大變化。國際研究顯示，慢性病的最佳治療策略應為優化的綜合治療[5]。以CHD為例，目前現代醫學制定的二級預防措施主要包括應用抗血小板藥物、應用β受體阻滯劑、調節血脂、控制血糖和健康教育[6-7]。患者單純服用的治療CHD的藥物至少4種以上，加上治療糖尿病等合并病所需服用的藥物可達10余種。如果再結合中醫藥治療，服用的藥物更多達數十種，在加上每年不斷發明的新藥，中西藥聯用的種類多達數百種。近年來，有關治療CHD的中藥與西藥之間交互作用的研究論文陸續發表，如華法林和丹參合用會引起華法林過度抗凝血反應，導致身體出血現象；葶藶子與洋地黃類藥物(地高辛)聯用時，易于發生洋地黃中毒，增加不良反應[8-9]。中西藥聯用已成為普遍現象，其藥物間的交互作用及對結局的影響日益引起國內外學者的廣泛重視[11-12]。但中西藥聯用的交互作用機制(增效、減效、減毒、產毒等)尚不十分明確。探索建立CHD中西藥聯用交互作用機制分析的方法，不僅有助于指導規范用藥，而且有助于形成中西醫結合干預臨床療效評價的新方法。

2 中西藥聯用交互作用的分析是臨床研究的一個關鍵環節

交互作用指一因子對另一因子的不同水準有不同的效果，即一個實驗中有2個或2個以上的自變量，當一個自變量的效果在另一個自變量的每一個水平上不一樣時，就存在著自變量的交互作用。當存在交互作用時，單純研究某個因素的作用是沒有意義的，必須區分另一個因素的不同水平對該因素的作用大小。事實上，因素之間總是存在著或大或小的交互作用，它反映了因素之間互相促進或互相抑制的作用，這是客觀存在的普遍現象[13-16]。交互作用的試驗設計是指因素間的聯合搭配對試驗指標的影響作用。實驗中經常遇到涉及2個因素的實驗,若兩因素有交互作用，則需采用析因設計、正交設計等設計類型，但這些設計通常需要進行較多次實驗。當試驗中涉及到3個或多個因素,而由于前述各項原因無法考察這些因素之間的交互作用,可根據試驗目的、試驗因素特點等選用拉丁方設計、交叉設計、含區組因素的析因設計、重復測量設計、正交設計、裂區設計或多因素嵌套設計，常用的統計方法有方差分析、回歸分析等[17-19]。但在實際臨床科研工作中,研究者有時以專業知識為依據可認為多個因素間相互獨立(即不存在交互作用)或受試驗條件及樣本量等的限制無法考察多因素間的交互作用時,往往需要采用一些比較特殊的試驗設計類型，如實用性隨機對照研究。

任何藥物之間，都可能存在交互作用。有些影響強烈而明顯，有的程度輕微。交互作用，有時候是優點，如提高療效或減少不良反應，但是，也有可能發生不良反應。西藥與西藥之間的交互作用，現代醫學已累積大量的研究，包含動物實驗、人體試驗、不良反應個案資料收集等。中藥與中藥之間的交互作用，在我國已經有了幾千年的應用歷史，積累了及其豐富的藥物相互作用的知識，如四氣五味，升降浮沉，歸經，妊娠禁忌，十八反，十九畏等中藥理論，以及君臣佐使的方劑規律，已形成獨特的理論，并指導中醫臨床實踐。目前，中西藥聯用已成為普遍現象。從中西藥聯用的理論方面分析，中西藥聯用既要掌握中醫基本理論，又要懂得西醫基礎知識，更要了解中西藥各自的藥性特點以及聯用后的必然反應(包括物理的、化學的、生物的等盡可能考慮到的因素)。從臨床方面分析，中西藥聯用已為廣大醫務工作者所默認，中西藥聯用具有協同增效、降低藥物的毒副反應等優勢，常能達到標本兼顧、相輔相成的效果。但從藥理學、藥代學和藥效學方面分析，中西藥聯用可能發生拮抗、協同及相加等作用，若配伍不當不僅會造成藥效變化甚至減低，還可能產生化學反應和毒性反應，甚至誘發某些藥源性疾病。

中醫藥的強大生命力在于臨床療效，而臨床療效的產生，是辨證思維指導下的整體觀、形神統一觀、平衡協調論等中醫優勢與特色在臨床實踐中體現出來的[20-22]。既往中醫藥臨床研究中，往往注重單方、單藥對療效的影響，不能全面、客觀地體現中醫整體觀和辨證論治的精髓。盡管已經證實交互作用在中西藥聯用中起著一個重要的作用，但是如何識別交互作用仍然具有挑戰性。一個重要的原因是有可能潛在數量眾多的交互作用，而且我們無法知道哪一個藥物是交互作用中最主要的。由于中西藥聯用交互作用的研究涉及病情、藥物、效果等因素，其變量關系不符合基于獨立同分布假設為基礎的傳統統計方法的前提，具有局部復雜相關性、涌現性等特點，且數據離散值和連續值并存。目前，尚無合適的分析方法。近年來不斷發生的中藥嚴重不良事件，也提示我們有必要從臨床實踐中發現潛在的、隱藏的中西藥聯用交互作用機制。如何分析中西藥聯用交互作用對療效的影響，探索基于臨床實踐的中西藥聯用交互作用機制的分析方法成為國內外研究的熱點和難點，也是中醫藥臨床研究的關鍵環節。

3 多學科知識交叉為中西藥聯用交互作用的分析提供了技術支撐

針對中西藥聯用交互作用的問題，既往研究多針對單方單藥或某一藥物組分或某些藥物組合進行分析，這種分析方法降低或掩蓋了中醫藥的實際療效，從而影響中醫藥療效的客觀評價。因此，中西醫結合臨床研究應回歸臨床實際，強調中西藥聯用交互作用對結局的影響。由于受到干預措施和混雜因素的影響，近年來所進行的針對中西藥聯用交互作用的大多數研究，基本是對已知或可能的中西藥因素進行分析，以驗證假設的正確性，對中西藥聯用之間交互作用的影響研究不足。現代生物信息技術為分析中西藥交互作用的機制提供了重要工具和技術方法支撐。現代生物信息技術彌補了以往分析方法的缺陷，具有無需預先知道原始數據的分布類型、對樣本含量要求不高、靈敏度較高、無指標量限制、可充分利用已有信息、減少誤差的特點。目前在方法學方面，最常用且可靠的幾種數據挖掘方法有多因子降維法[23]、復雜網絡[24-25]、關聯規則[26-27]、神經網絡[28]、支持向量機[29]、隨機森林等[30]。中西醫結合干預的臨床數據具有涌現性、復雜性、非線性等特點，不符合傳統的基于獨立同分布的統計分析方法的基本前提，其中的變量既不獨立也不同分布。數據挖掘技術正逐步向生物信息學、臨床醫學和社會學等方面滲透，且出現了旨在處理復雜非線性關系的多關系數據挖掘研究模式，在中醫藥研究中具有較高的實用價值[31]。

明確CHD中西藥聯用的交互作用，有助于指導規范用藥，減少不良反應，發揮中醫藥特色和優勢。因此，在既往研究成果的基礎上，借鑒以往應用生物統計和數據挖掘解決中醫臨床研究問題的經驗，以明確的研究問題和研究目的為前提，充分利用現代流行病學、數理統計、數據挖掘、人工智能等方法，進行CHD中西藥聯用交互作用分析方法的探索研究，明確CHD中西藥聯用交互作用的機制和強度。能為指導CHD中西藥合理聯用、客觀評價和研究水平的提升提供方法學支撐；同時，也可為中醫學其他類似研究提供可借鑒的技術方法。

[1]陳可冀.Blood Stasis Syndrome and Its Treatment with Activating Blood Circulation to Remove Blood Stasis Therapy[J].Chinese Journal of Integrative Medicine,2012,18(12):891-896.

[2]郭東梅,胡蓉.冠心病危險因素研究新進展[J].心血管病學進展,2011,32(4):519-521.

[3]楊興華,劉國安.中醫藥治療冠心病心絞痛的研究進展[J].中醫臨床研究，2011，3(20):120-122.

[4]Kottke TE.The lessons of COURAGE for the management of stable coronary artery disease[J].J Am Coll Cardiol，2011，58(2):138-139.

[5]陳可冀.Courage臨床研究對中西醫結合治療冠心病的啟示[J].中國中西醫結合雜志，2007，27(8):677.

[6]Robert A Henderson，Adam D Timmis.Almanac 2011：stable coronary artery disease.An editorial overview of selected research that has driven recent advances in clinical cardiology[J].Heart，2011，97：1552-1559.

[7]Santschi V，Chiolero A，Burnand B，et al.Impact of pharmacist care in the management of cardiovascular disease risk factors：a systematic review and meta-analysis of randomized trials[J].Arch Intern Med，2011，171(16):1441-53.

[8]Haber SL，Cauthon KA，Raney EC.Cranberry and warfarin interaction：a case report and review of the literature[J].Consult Pharm，2012，27(1):58-65.

[9]王妍,貢濟宇.葶藶子的化學成分及藥理作用研究[J].長春中醫藥大學學報,2008,25(1):39-40.

[10]Wong K，Yu SK，Holbrook A.A systematic review of medication safety outcomes related to drug interaction software[J].J Popul Ther Clin Pharmacol，2010，17(2):e243-255.

[11]LoRusso PM，Piha-Paul SA，Mita M，et al.Co-administration of vismodegib with rosiglitazone or combined oral contraceptive in patients with locally advanced or metastatic solid tumors：a pharmacokinetic assessment of drug-drug interaction potential[J].Cancer Chemother Pharmacol，2013，71(1):193-202.

[12]Reddy MB，Chen Y，Haznedar JO，et al.Impact of low-dose ritonavir on danoprevir pharmacokinetics：results of computer-based simulations and a clinical drug-drug interaction study[J].Clin Pharmacokinet，2012，51(7):457-465.

[13]Schwaber EA.Towards a definition of the term and concept of interaction[J].Int J Psychoanal，1995，76(pt3):557-564.

[14]Shahtahmasebi S，McNamara N.Towards understanding the nurse/research interaction[J].Int J Adolesc Med Health，2011，23(3):187-192.

[15]Howard GJ，Webster TF.Contrasting theories of interaction in epidemiology and toxicology[J].Environ Health Perspect，2013，121(1):1-6.

[16]陳雪平,張應山.交互作用的兩類定義及其關系推導[J].數理統計與管理，2010,29(4):642-647.

[17]鮑曉蕾,胡良平.可以考察交互作用的多因素試驗設計類型(英文)[J].中西醫結合學報,2012,10(12):1371-1374.

[18]耿直,胡永華.交互作用的統計推斷[J].中華流行病學雜志,2002,23(3):66-69.

[19]歐春泉,陳平雁,黃浙明.分析固定因素和伴時變量交互作用的三種方法比較[J].中國衛生統計,2010,27(2):115-117.

[20]史大卓,高鑄燁.病因病機研究與提高中西醫結合臨床水平[J].中國中西醫結合雜志，2011，31(3):293-294.

[21]閆秀峰,倪青,王利芬,等.中藥西用和中西藥合用的現狀和趨勢[J].中醫雜志,2012,53(21):1870-1872.

[22]Fang YH，Chiu YF.SVM-based generalized multifactor dimensionality reduction approaches for detecting gene-gene interactions in family studies[J].Genet Epidemiol，2012，36(2):88-98.

[23]Zavareh Z，Almaas E.Complex network analysis in microbial systems：theory and examples[J].Methods Mol Biol，2012，881:551-71.

[24]高鑄燁,張京春,徐浩,等.用復雜網絡挖掘分析冠心病證候-治法-中藥關系[J].中西醫結合學報，2010，8(3):238-243.

[25]Lopez FJ，Cuadros M，Cano C，et al.Biomedical application of fuzzy association rules for identifying breast cancer biomarkers[J].Med Biol Eng Comput，2012，50(9):981-90.

[26]黃偉，張碧華，高素強.脈血康膠囊治療冠心病心絞痛臨床療效觀察[J].中國醫藥，2013,8(8)：1051-1052.

[27]Roschin VY，Frolov AA，Burnod Y，et al.A neural network model for the acquisition of a spatial body scheme through sensorimotor interaction[J].Neural Comput，2011，23(7):1821-34.

[28]Wang X，Wang CC，Zhang YQ，et al.Prediction of nicotinamide adenine dinucleotide interacting sites based on ensemble support vector machine[J].Protein Pept Lett，2012，19(5):559-66.

[29]Chang C，Calzado CJ，Ben Amor N，et al.Multi-scale multireference configuration interaction calculations for large systems using localized orbitals：partition in zones[J].J Chem Phys，2012，137(10):104102.

[30]Zhu-ye Gao，Hao Xu，Da-zhuo Shi，et al.Analysis on Outcome of 5284 patients with Coronary Artery Disease：the Role of Integrative Medicine[J].J Ethnopharmacol，2012，141(2):578-83.

[31]Zhou X，Chen S，Liu B，et al.Development of traditional Chinese medicine clinical data warehouse for medical knowledge discovery and decision support[J].Artif Intell Med，2010，48(2-3):139-152.

ThoughtsonChineseandWesternMedicineCombinedInteractionAnalysisMethodsonCoronaryHeartDisease

Jiang Zhonghui1, Meng Yanyan2, Yang Qiaoning1, Gao Zhuye3

(1XiyuanHospital,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100091,China; 2BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China)

Coronary heart disease (CHD) is one of the most common cause of death in the global, and it is a kind of common disease that seriously threats to human health. Integrated traditional Chinese medicine with western medicine is characteristic of Chinese medical system. Combined application of Chinese medicine and western medicine is very common, but the interaction mechanism of that is not very clear. Further studying analysis methods of Chinese and western medicine combined interation in treating CHD to specify the interaction of it can develop new methods of evaluating integrated Chinese and western medicine intervention of clinical efficacy, so as to better guide the clinical standard medication.

Coronary heart disease; Chinese and western medicine; Combined application; Interaction effect

R242

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.12.078

國家自然科學

基金項目(81303150)——冠心病中西藥聯用交互作用評價的方法學研究；國家十二五科技支撐計劃項目(2013BAI02B01)——基于病證結合降低冠心病穩定期心血管事件的臨床研究

姜眾會(1991.07—)，女，中國中醫科學院西苑醫院2016級碩士研究生(心血管)，研究方向：中西醫結合臨床心血管方向，E-mail：1043457031@qq.com

高鑄燁(1978.02—)，男，博士，主任醫師，研究方向：中西醫結合臨床心血管方向，Tel：(010)62835392，E-mail：zhuyegao@126.com

(2017-06-01收稿 責任編輯：徐穎)