中醫藥保護腹透患者殘腎功能的研究展

張璐蕓 陳萬佳 鄧躍毅

(上海中醫藥大學附屬龍華醫院,上海,200032)

中醫藥保護腹透患者殘腎功能的研究展

張璐蕓 陳萬佳 鄧躍毅

(上海中醫藥大學附屬龍華醫院,上海,200032)

殘余腎功能對終末期腎病患者死亡率的降低和生命質量的提高有著重要意義,而在保護腹膜透析治療患者的殘余腎功能過程中,中醫藥發揮著重要作用。本文將對中醫藥對腹透患者的殘腎功能的保護作用作一綜述。

腹膜透析;殘腎功能;中醫治療;綜述

殘余腎功能(Residual Renal Function,RRF)是指終末期腎臟病患者腎組織受損后,其濾過功能和內分泌功能尚存[1]。而少量存在的RRF,機體就可完成排泄降解的過程并可產生促紅細胞生成素、活性維生素D3,促進造血功能,維持機體鈣、磷平衡,有效地控制血容量減少透析劑量。終末期腎臟病患者目前主要治療方法包括:血液透析、腹膜透析及腎移植。腹膜透析(Peritoneal Dialysis,PD)一腎臟替代療法之一,相關資料表明,超過約占全球透析人口的11%終末期腎臟病患者選擇腹膜透析來維持生命[2]。大量研究表明,對于透析患者而言,PD對RRF的保護作用優于血液透析,有專家認為PD為比較理想的初始透析模式。CANUSA[3]研究指出,殘腎功能對提高患者生命質量及降低死亡率具有重要意義,殘腎腎小球濾過率每增加5 L/(wk/1.73 m2),腹膜透析患者的死亡率降低12%,若每天增加250 mL尿量,死亡率則降低36%。現代醫學認為殘腎功能受諸多因素影響,如原發病[4]、高血壓、鈣磷代謝[5]、營養情況[6],微炎性反應及氧化應激情況[7-10]、透析充分性[11]及透析處方的選擇等。現代醫學對于殘腎功能的保護,主要是從影響殘腎功能的因素入手,以對癥支持為主,尚缺乏直接、有效的治療手段。中醫藥作為我國傳統的治療方法已被多項研究證實在保護腹透患者的殘腎功能中起到了積極的作用,其中單味藥、中成藥及注射制劑、辨證復方的臨床應用有一定的療效。筆者大量查閱相關資料,現將進展綜述如下。

1 單味藥

1.1 黃芪 黃芪作為一種免疫調節劑,可調節機體的非特異性免疫功能、改善體液免疫和促進細胞免疫功能。研究顯示它通過抑制腹透液(PDS)對腹膜間皮細胞(MCS)連接的破壞,改善腹膜纖維化,維持腹膜的完整性,從而保護患者的殘腎功能。范等用黃芪注射液予以模型大鼠腹腔給藥,提示黃芪具有顯著誘導MCS凋亡、增殖功能,刺激PCNA表達從而調節腹膜間皮細胞平衡的作用,維持機體細胞群穩定性,為PD患者維持腹膜的正常功能提供實驗依據[12]。張等研究發現黃芪注射液不同濃度培養人腹膜間皮細胞(HPMC)可有效減少腹膜血管的過度增生形成,抑制血管內皮因子的過度表達和分泌,降低腹膜硬化的發生率,藥物濃度增高其抑制作用更為顯著[13]。此外,黃芪還能通過提高腹膜透析效能保護殘腎功能。徐等按腹膜平衡試驗(PET)結果將穩定的CAPD患者分為:(高轉運組;高于平均轉運組;低于平均轉運組)3組,在予以傳統PD治療透析基礎上增加黃芪注射液治療,研究顯示增加黃芪注射液后各組患者的每透析周期平均凈出超量(UF)增加顯著[14]。

1.2 川芎 川芎具有擴張微血管,緩解微血管痙攣,解聚已集聚的血小板,減輕高凝狀態,降低全血黏度,改善腎功能[15-16]。張等在CAPD患者常規透析同時加用以川芎為主要成分合成的阿魏酸哌嗪;與對照組比較,觀察組RRF下降速度減慢(P<0.05),尿量減少明顯減緩(P<0.01)[17]。沈等將PD患者隨機分為3組,A組(常規對照組),B組(靜脈川芎嗪80 mg),C組(每天最后一袋腹透液加入川芎嗪80 mg),觀察7 d。結果發現B組、C組治療后能明顯改善患者尿素清除指數(Kt/V)、內生肌酐清除率,治療前后差異有統計學意義[18]。趙天然將20例低平均轉運PD患者隨機分為2組,對照組予常規腹透治療;觀察組將每2 000 mL腹膜透析液加入川芎嗪注射液40 mg,每天加入2個腹膜透析周期(每次灌注腹膜透析液2 000 mL,留置3 h后放出,為1個周期)。共觀察10個腹膜透析周期。治療前后觀察組對腹透液中的肌酐、尿素的清除率明顯優于對照組,且觀察組超濾量也明顯高于對照組(P<0.01)[19]。

1.3 三七 三七主要成分三七總苷對尿毒血清誘導腎小管上皮細胞增殖及總膠原蛋白分泌的具有抑制功效,同時對轉化生長因子(TGF-β1)的表達也有抑制作用,同時產生抗腎纖維作用[20-22]。胡偉平等將三七總苷加入腹膜纖維化的小鼠腹腔中,透析液中TGF-β1可顯著減少,腹膜組織增厚明顯改善。該實驗表明三七總苷可以通過下調腹膜分泌TGF-β1,從而改善腹膜纖維化,在一定程度上保護殘腎功能[23]。

1.4 丹參 丹參的主要成分為丹參酮,以活血化瘀為主要功能,研究顯示它在對于腹透患者殘腎的保護同樣具有明確的療效。王等將38例PD患者隨機分為2組,觀察組予常規透析的基礎治療上,加用丹參注射液20 mL于腹透液中,1次/d,療程為3個月。觀察2組在治療期,及治療結束后隨訪9個月中的RRF及RRF下降速率。結果顯示2組患者RRF隨著治療時間延長均呈下降趨勢,2組治療1年后觀察組RRF下降速率明顯低于對照組,差異有統計學意義[24]。壽等將PD患者隨機分成對照組(常規腹膜透析)和觀察組(丹參酮ⅡA注射液腹膜透析),檢測IL6、KT/V,超濾量、尿量等指標。結果表明丹參酮ⅡA可以降低腹膜透析患者的炎性反應。同時結果還顯示觀察組透析的溶質清除率明顯優于對照組,不影響患者的尿量,提示丹參酮ⅡA具有顯著恢復腹膜轉運功能保護腎功能的作用[25]。方等研究發現丹參酮ⅡA能有效減少高糖透析誘導腹膜纖維化小鼠TGF-β的表達,腹膜對Scr及BUN清除增加,由此推斷丹參酮ⅡA具有改善腹膜功能,減少膠原沉積的作用,對延緩腹膜纖維化有很好的療效,從而保護殘腎功能,增加透析齡[26]。

2 中成藥及注射制劑

2.1 尿毒清 尿毒清顆粒由(黃芪、茯苓、大黃、白術等)組成。陸等將規律性腹膜透析患者60例,隨機平均分為2組,對照組給予維持CAPD方案及對癥支持治療,觀察組在對照組基礎上增加尿毒清口服,隨訪3個月,監測尿量(UV)、腹膜透析超濾量(UF)、RRF、Kt/V及VEGF。結果表明,2組在治療后Kt/V、RRF、UV均下降,而觀察組的UF有所增加,血清和透析液中VEGF表達均較治療前下降,差異有統計學意義(P<0.05)。提示尿毒清能在一定程度上能抑制VEGF表達,減少血管新生,從而延緩腹膜纖維化,達到保護殘腎功能的作用[27]。官等將75例規律腹透患者隨機分為3組,替米沙坦組,聯合用藥組(替米沙坦聯合尿毒清)及對照組,觀察治療前后一年RRF、Kt/V,Ccr,尿量,高敏C反應蛋白(hsCRP)等指標。研究顯示3組的RRF、尿量均下降,但聯合用藥組比其他2組RRF丟失延緩,尿量保持更好,且hsCRF顯著下降。該實驗表明尿毒清顆粒改善機體氧化應激狀態,其作用機制是通過調控機體氧化應激表達從而延緩殘腎功能的惡化[28]。

2.2 復方丹參滴丸 復方丹參滴丸主要成分為(丹參、三七、冰片)。吳等隨機將CAPD患者分為觀察組和對照組各30例,觀察組在常規規律透析的基礎上加用復方丹參滴丸,觀察15個月。每3個月行RRF、24 h尿量、腎功能、kt/V等測定。實驗提示,2組24 h尿量均有減少,但對照組較觀察組減少明顯(P<0.01)。前6個月2組RRF都未見明顯下降,但9個月時2組RRF都明顯下降,而對照組下降更顯著,治療結束時觀察組RRF明顯高于照組(P<0.05)[29]。現代藥理研究顯示復方丹參滴丸能通過降低血脂及凝血物質含量,促進新陳代謝,改善腎血流和腎小球基底膜的通透性,使尿蛋白下降;可加速氮質代謝產物的排泄,改善腎功能,使尿量增加。此外,其還具有抗氧自由基作用,可促進單核細胞和巨噬細胞功能,抑制免疫反應和炎性反應,減少腎損傷的作用[30],這可能為復方丹參滴丸保護殘腎功能的療效機制。

2.3 百令膠囊 徐等選擇CAPD患者36例,觀察組加用百令膠囊。動態觀察治療前及治療后第6、12個月血肌酐、周超濾量、白蛋白水平;結果發現觀察組血肌酐較治療前顯著下降;24 h尿量、血清白蛋白均有升高[31]。有實驗結果提示蟲草制劑可促進細胞修復減輕腎臟腎小管損傷,長期服用調節機體代謝紊亂,延緩腎功能減退的作用[32]。

2.4 參附制劑 張等研究發現在常規腹透的基礎上,加用參附注射液靜滴,能明顯改善腹透患者的殘余腎功能[33]。動物實驗明確了參附能;參附制劑激活超氧化物歧化酶(SOD)清除氧自由基,保護腎臟功能,減輕細胞膜脂質過氧化程度有重要作用[34]。

2.5 腎康注射液 李等加用腎康注射液(大黃、黃芪、丹參等)干預治療CAPD患者,發現可明顯保護患者RRF,增加尿量,減少尿蛋白顯著改善腎衰竭進程的作用[35]。

3 辨證復方

雖然慢性腎臟病的種類眾多,表現各異,可歸屬于多種病證中。但臨床研究發現一旦患者進入透析期后則大致的中醫證型趨于統一,主證以正虛證為主,主要累及脾、腎兩臟,以氣虛、陽虛多見;而兼證則以濕濁、血瘀為主[36-39]。治則總以健脾、益腎、溫陽、活血、瀉濁為主。

3.1 益腎活血排毒法 庫等認為腎病日久必有腎虛;瘀血既是病理產物又是致病因素,久病多瘀,腎病可致瘀血的形成,病理的瘀血又使腎病纏綿難愈加重病情,故需保護殘腎功能,臨床上運用益腎活血湯以益腎活血(黨參、淫羊藿、黃芪、肉蓯蓉、地龍等)治療PD患者16例,6個月后發現患者細胞免疫功能較僅常規腹透治療的對照組明顯改善。對照組患者尿量、RRF比中藥組下降明顯,且透析劑量也更高[40]。劉等認為腹透患者有瘀血積滯是腹透患者的主要病機,故治療上可予活血排毒的治則。他們在規律腹透治療的同時,予以配合排毒保腎丸(生地黃、炒庶蟲、炒臍糟、煅干漆、炒水蛙、黃芩、赤芍等)聯合纈沙坦治療患者的40例,門診隨訪腎功能3個月,結果,觀察組有效率可達70%,且明顯高于單純基礎治療的對照組(46.1%)[41]。

3.2 健脾益氣活血法 熊等認為尿毒癥腹透患者因長期透析致精微物質外漏,加重了脾胃氣血虧虛等癥狀,而氣虛則血行不暢,日久形成瘀阻脈絡,所以治療應以益氣健脾,活血養血為主。他們給連續不臥床腹膜透析(CAPD)患者服用腎衰合劑(黃芪、紅花、丹參、白術、茯苓、益母草、太子參、大黃等)6個月后,觀察組的殘余腎Kt/V,殘余腎內生肌酐清除率(Ccr)下降速率較對照組明顯減緩(P<0.01);同時觀察組能明顯改善中醫癥候,有效率可達89.3%,明顯優于對照組(39.3%)[42]。唐等認為PD患者多脾腎俱虛,氣血虧損,治宜健脾補腎,益氣養血,故以中藥益腎寧(由黃芪、紅花、大黃等)組成口服治療PD患者6個月,相較于對照組,觀察組Ccr、24 h尿量、RRF下降明顯降低(P<0.05),對保護殘腎功能具有良好療效[43]。

3.3 補腎健脾法 徐等總結腎病大師鄒云翔教授的經驗,認為PD患者脾腎氣虛虧虛,濕瘀濁毒內蘊是主要基本病機,健脾補腎,益氣養血,祛濕泄濁應為主要治則,根據鄒云翔教授的經驗方,制成保腎片(太子參、懷牛膝、、制首烏、蒼術、制大黃、菟絲子等組成),在臨床觀察保腎片對PD患者殘余腎功能的保護作用。結果發現,保腎片可明顯降低肌酐、尿素的水平,延緩RRF、尿量的下降的速率,同時可改善患者的營養水平,從而保護殘腎功能[44]。我科多年積累認為PD以脾腎陽虛證居多,推測健脾補腎、益氣溫陽的中藥可保護PD患者的RRF,故擬補腎健脾湯(黃芪、附子、黃精、白術、葛根、川芎、丹參等)治療PD患者。與對照組比較,殘腎GFR在24周時即顯著高于對照組(P<0.05),至48周時這一顯著性差異仍然存在(P<0.01)。研究還發現24周時中藥組的每日透析液用量少于對照組,但差異無統計學意義(P>0.05),48周時,中藥組每日腹透液用量明顯少于對照組,提示補腎健脾方治療可能會減少達到充分透析所需的透析液用量,也從側面提示補腎健脾方對于PD患者的RRF具有保護作用[45]。孫等同樣運用健脾溫陽補腎法(淡附片、桂枝、黃芪、茯苓、大黃,鱉甲、丹參、山藥、三七等)治療PD患者4個月,也發現此法能有效延緩患者殘腎功能[46]。

4 討論

提高PD患者的生命質量是終末期腎病患者治療的目標之一,中醫藥對于保護PD患者殘余腎功能具有一定優勢。中醫學采用單味藥、中成藥及注射制劑、辨證復方的臨床應用干預治療PD患者,增強患者機體免疫力,改善腎臟組織的微循環以及減輕炎性反應減少腎損傷的作用,促進腎臟組織修復的功能,從而最大可能保護殘腎功能和腹膜功能。期望通過上述措施以提高患者的生命質量。但中醫藥提高腹膜透析患者生命質量的研究仍有不足,如對PD者中醫證候和病機的認識尚處于理論層面,仍缺乏循證醫學依據。此外,腹膜透析隨著病程的遷延仍不能有效阻止殘余腎功能進行性下降的趨勢。尚有學者認為長期PD而引起的腹膜纖維化也是導致超濾功能下降或喪失的重要原因,一旦超濾功能下降,會造成透析不充分,從而影響患者殘腎功能,并使PD患者過早退出腹透[47]。但目前腹膜纖維化的原因還不明確,發病機制可能與腹膜間皮細胞損傷,血管新生細胞外基質生成增多以及TGF-B1的過度表達相關[48-50],且與腎素-血管緊張素激活誘導纖維連接蛋白的表達增加有相關性影響[51]。我們可以從如何使用中醫藥提高腹腔防御功能、保護間皮細胞、延緩腹膜纖維化、微炎性反應等角度出發,深入探討如何延緩病程的發展趨勢以期改善其殘余腎功能。查閱大量文獻發現,中醫藥在這方面有一定的療效,但缺乏大樣本的研究,機制也不是十分明確。因此在以后的工作中,可以在這些方面多做研究。

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StudyProgressonTraditionalChineseMedicineinProtectionofResidualRenalFunctionofPatientswithPeritonealDialysis

Zhang Luyun, Chen Wanjia, Deng Yueyi

(LonghuaHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine，Shanghai200032，China)

Residual renal function is important for the reduction of mortality and improvement of life quality in patients with end-stage renal disease. However, in the process of protecting peritoneal dialysis in treatment of residual renal function of patients, traditional Chinese medicine played an important role. This paper would have a review on TCM in protection of residual renal function of patients with peritoneal dialysis.

Peritoneal dialysis; Residual kidney function; TCM treatment; Review

R256.5

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.12.082

上海市衛生及計劃生育委員會項目(20144Y0172);上海市中醫藥事業發展三年行動計劃項目(ZY3-CCCX-2-1002,ZY3-RCPY-2-2003)

張璐蕓(1983.11—),女,碩士研究生,主治醫師,研究方向:中醫藥治療慢性腎臟病,E-mail:1292888693@qq.com

陳萬佳(1980.09—),女,碩士研究生,主治醫師,研究方向:中醫內科相關,E-mail:wdgzkj@sina.com

(2017-07-11收稿 責任編輯：張文婷)