皮膚橋蛋白與腫瘤發展與轉移關系的研究進展

王欣，王效杰

（1.沈陽醫學院基礎醫學院人體解剖與組織胚胎學專業2014級碩士研究生，遼寧 沈陽 110034；2.解剖學教研室）

皮膚橋蛋白與腫瘤發展與轉移關系的研究進展

王欣1，王效杰2*

（1.沈陽醫學院基礎醫學院人體解剖與組織胚胎學專業2014級碩士研究生，遼寧 沈陽 110034；2.解剖學教研室）

在腫瘤的侵襲和轉移中，腫瘤的微環境發揮著重要的作用，其中細胞外基質（extracellular matrix，ECM）是腫瘤微環境的主要組成部分，在腫瘤轉移中發揮關鍵作用，皮膚橋蛋白（dermatopontin，DPT）作為ECM蛋白，與腫瘤發展和轉移密切相關。

皮膚橋蛋白；細胞外基質；腫瘤

皮膚橋蛋白（dermatopontin，DPT）是由183個氨基酸殘基組成的分泌性蛋白，主要存在于細胞外基質（extracellular matrix，ECM），最先由Neame等［1］在提純牛皮膚的硫酸皮膚素蛋白多糖時共同提取出來的。最近研究表明DPT與許多腫瘤的發生、發展相關，如肝癌、口腔癌、骨巨細胞瘤、前列腺癌等［2-4］。DPT的作用涉及腫瘤的發生、發展中的多個環節，在大多數腫瘤中低表達。因此闡明DPT與腫瘤的關系可以為腫瘤ECM蛋白在腫瘤中的作用奠定理論基礎，以期進一步探索其臨床意義。

1 DPT的結構特點

人類DPT基因定位于1q12-1q23，富含酪氨酸，其初始結構被確定和發現有幾個重要的特點［1］。一個顯著的特點是它的氨基酸殘基擁有RG-A-T序列，這類似于整合素結合蛋白的R-G-D序列，表明DPT可能與整合素蛋白通過這個序列結合。事實上，在細胞黏附過程中DPT可以結合整合素蛋白α3β1以及蛋白多糖的受體［5］。DPT作為一種ECM蛋白，其部分酪氨酸殘基可被硫酸化，硫酸化的酪氨酸可以調節ECM蛋白的相互作用［3］。

2 DPT的作用

DPT在病理和生理過程中具有多種生物學功能，它可以調節DPT與核心蛋白聚糖（Decorin，DCN）與轉化生長因子β（TGF-β）之間的作用，進而提高TGF-β的生物學活性［6］；調控整合素蛋白影響細胞的運動能力；通過參與組蛋白去乙酰化，從而影響細胞表觀遺傳的改變［7］；與維生素D受體結合調控下游信號通路轉導等。而且DPT在腫瘤的發展過程中發揮重要作用。因此探索DPT功能特點與分子機制在腫瘤學領域意義重大。

3 DPT參與腫瘤發展和轉移的機制

3.1 DPT與DCN和TGF-β間的作用 DCN主要存在于結締組織中，是一種蛋白多糖，可以調節和控制組織形態發生、細胞分化、運動、增生及參與膠原纖維形成等過程，對防止組織和器官纖維化的發生有著重要的意義［8-12］。在基因表達譜分析骨巨細胞瘤的實驗中發現，腫瘤復發與轉移組的病例中DPT的表達下調，同時伴隨DCN的表達量降低。并且推測DPT與DCN可以視為骨巨細胞瘤轉移和復發的生物標志物［4］。DPT有很強的細胞黏附活性，而這種黏附活性可完全被DCN所抑制，此外硫酸軟骨素或硫酸角質素也可以抑制DPT部分活性。TGF-β是一類功能復雜的細胞因子，其信號傳導通路中任何組分發生突變都將使細胞具有選擇性生長優勢，導致腫瘤的發生［13］。由于這種增殖抑制特性的存在，TGF-β一度被認為是最有潛力應用于癌癥治療的研究熱點［14］。通過體內與體外實驗證明，過表達DPT抑制肝癌細胞的分化。并推斷該作用是由于DPT通過調控TGF-β信號轉導通路進而實現［15］。DCN可以與TGF-β結合并抑制其生物活性。DPT也可以同TGF-β結合，但與DCN相反，DTP具有促進TGF-β的生物活性的作用。總之，DPT、DCN和TGF-β三者可以相互結合，并且通過相互作用共同協調細胞的生長［16］。因此，DPT與DCN可以通過調控TGF-β的表達進而影響腫瘤細胞的發生與發展。

3.2 DPT對整合素的影響及相關機制 ECM在腫瘤細胞侵襲與轉移的過程中起著重要的作用［17］。DPT作為細胞分泌蛋白的一種，在部分腫瘤的轉移過程中至關重要，有研究表明DPT可以調控人口腔癌的轉移過程，被視為人口腔癌轉移的標志物［3］；DPT可以通過結合整合素蛋白進而抑制肝癌的轉移能力［2］。眾所周知，ECM蛋白的主要功能是通過與細胞表面的受體相互作用，如整合素受體、多配體聚糖等［18］。在這些分子中整合素是ECM蛋白的主要受體，在腫瘤的發展，特別是侵襲與轉移的過程中存在著重要的意義。

整合素家族是ECM蛋白的主要受體蛋白［19］。研究發現，肝癌細胞的遷移與侵襲與整合素及其相關的信號分子和DPT之間的相互作用關系密切，過表達DPT可以顯著下調FAK與Src這2個整合素蛋白重要的相關分子及其磷酸化水平。進一步的遷移與侵襲實驗發現，沉默整合素α3可以逆轉DPT抑制肝癌細胞SMMC-7721與Huh7的侵襲與遷移能力。同樣DPT過表達所導致的FAK與Src磷酸化水平下調也可以在整合素α3基因敲除的情況下被逆轉［2］。以上研究提示DPT對肝癌細胞活性的影響主要是通過調節整合素α3β1蛋白所實現的。

3.3 DPT對染色質組蛋白去乙酰化的影響 染色質組蛋白的修飾是表觀遺傳學中分子調控的一種方式。組蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDAC）家族近年來在腫瘤的研究中較為廣泛，在腫瘤基因調控網絡中發揮著重要作用［20］。據報道HDAC抑制劑可以抑制一系列基因的表達，其中包括多種ECM與酶的降解，并且可以應用于腫瘤的治療。在口腔鱗癌細胞的研究中應用HDAC抑制劑治療口腔鱗癌，DPT轉錄完全恢復。然而在甲基化的實驗中應用DNA甲基轉移酶抑制劑處理口腔鱗癌細胞，結果發現DPT轉錄沒有受到明顯影響［3］。這些發現提示在口腔鱗癌細胞中DPT的表達受到組蛋白去乙酰化的調控。

3.4 DPT與維生素D受體 DPT基因作為維生素D受體的下游靶點，在多功能干細胞分化過程中作為一種促進成骨細胞分化的轉錄因子存在，它可以使骨髓干細胞分化為成骨細胞［21］。當應用siRNA沉默DPT基因時骨髓干細胞向成骨細胞的轉化的能力受到抑制［20］。在骨肉瘤細胞系MG63中過表達維生素D受體基因可以使DPT的表達上調；并且DPT可以阻斷維生素D受體偶聯的信號轉導通路進而起到抑制增殖的作用［22］。

4 小結與展望

DPT在腫瘤的發展過程中可能通過調節TGF-β的活性、與整合素受體相結合進而影響FAK/Src信號轉導途徑、阻斷維生素D受體潛在的信號轉導通路，進而影響腫瘤的惡性生物學行為。深入揭示DPT在腫瘤中的作用及相關的信號轉導通路，將為腫瘤ECM甚至微環境研究奠定理論基礎。

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（文敏編輯）

Research Progress of the Relationship between Dermatopontin and Tumor

WANG Xin1，WANG Xiaojie2*

（1.Postgraduate of Grade 2014，Shenyang Medial College，Shenyang 110034，China；2.Department of Anatomy）

Tumor microenvironment plays an important role in invasion and metastasis of tumor.The extracellular matrix（ECM）is the main component of tumor microenvironment，which plays a critical role in metastasis of tumor.Dermatopontin（DPT）is an ECM protein，which is closely related to tumor development and metastasis.

dermatopontin；extracellular matrix；tumor

R34

A

1008-2344（2017）01-0047-03

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.01.016

2016-07-31

沈陽市科技局計劃項目（No.F-13-221-9-33）

王效杰（1961—），女（漢），碩士，教授.研究方向：干細胞修復器官缺損.E-mail:wangxiaojie1118@yeah.net