成纖維細胞生長因子23與慢性腎臟病患者心血管疾病相關性的研究進展

周靜，周健美

（皖南醫學院弋磯山醫院血液凈化中心，安徽 蕪湖 241001）

成纖維細胞生長因子23與慢性腎臟病患者心血管疾病相關性的研究進展

周靜，周健美*

（皖南醫學院弋磯山醫院血液凈化中心，安徽 蕪湖 241001）

心血管疾?。–VD）是慢性腎臟病（CKD）患者常見的并發癥和首要致死病因。成纖維細胞生長因子-23（fibroblast growth factor 23，FGF-23）是一種新型調磷因子，與CKD患者鈣磷代謝紊亂的發生有關，與血管鈣化、心室肥厚、心力衰竭、動脈粥樣硬化的進展和預后以及心血管事件的發生率和死亡風險密切相關，是CKD患者心血管事件的預測因子。目前臨床上尚無確切方法降低CKD患者血清FGF-23的水平，FGF-23有望成為CKD患者新的治療靶目標。

成纖維細胞生長因子23；慢性腎臟?。恍难芗膊?/p>

近年來慢性腎臟病（CKD）的患病率呈顯著上升趨勢，CKD的防治已成為影響全球的公共衛生問題，維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是終末期腎?。‥SRD）的有效治療方法，但其所導致的各種并發癥是臨床醫生所面臨的一大難題，其中，心血管疾?。–VD）是MHD患者最常見和最嚴重的并發癥，嚴重影響患者的遠期生存質量和生存率。成纖維細胞生長因子-23（fibroblast growth factor 23，FGF-23）是近年來發現的一種調磷因子，除了與鈣磷調節有關外，還與ESRD患者心血管事件的發生相關。有研究顯示，高水平的FGF-23與左心室肥大、房顫、冠狀動脈血管病變及心力衰竭的發生密切相關［1］，FGF-23有可能成為心血管事件的預測因子。目前臨床上尚無確切方法降低CKD患者血清FGF-23的水平，FGF-23有希望成為CKD患者新的治療靶目標。本文就FGF23與CKD患者CVD相關性的研究進展做一綜述。

1 FGF-23的生物學特性

FGF-23起源于骨細胞和成骨細胞，含251個氨基酸，相對分子質量為32 000，基因位于染色體12p13，含有3個外顯子和2個內含子。在蛋白水解酶的作用下，FGF-23可形成具有成纖維細胞生長因子受體（FGFR）結合位點的N端片段和Klotho蛋白結合位點的C端片段。動物實驗表明，FGF-23過度表達可導致小鼠出現低磷血癥、佝僂病、骨軟化等，而FGF-23基因敲除的小鼠出現高磷血癥、過量活性維生素D和異位鈣化［2］。FGF-23全鏈與FGF-23的180～205氨基酸片段具有相同的生物學效應，可推斷108～205氨基酸片段是其生物學活性區域［3］。值得注意的是，FGF-23產生生理功能必需依賴Klotho蛋白及FGFR的存在。與單獨的FGFR相比，Klotho-FGFR復合物可提高FGF-23與其受體結合的親和力和特異性［4］。動物實驗證實，同時剔除FGF-23基因與Klotho基因和分別剔除其中任一基因結果相同，提示Klotho蛋白是FGF-23發揮生理作用的必須輔助因子［5］。

FGF-23不僅調節體內血磷的平衡，還與甲狀旁腺激素（PTH）和活性維生素D的代謝密切相關。FGF-23在CKD中的作用包括：（1）能直接抑制近端小管上皮細胞刷狀緣上Ⅱa和Ⅱc型鈉-磷協同轉運蛋白的表達，抑制機體對磷的重吸收，降低血磷水平；（2）可降低1α-羥化酶活性，抑制活性維生素D的合成；同時增強24-羥化酶的活性，促進活性維生素D的分解，最終導致活性維生素D水平下降；（3）生理狀態下，FGF-23通過激活細胞外信號調節激酶信號轉導通路直接抑制PTH的分泌，還可通過下調血磷和活性維生素D水平而間接升高PTH，其中前者占主導地位，機體總PTH水平下降。

CKD患者中FGF-23的調節因素有多種，FGF-23升高的原因可能為：（1）高磷食物的攝入：CKD患者中，血磷水平的急劇升高不能引起FGF-23的迅速增加，高磷飲食引起的緩慢血磷升高才是FGF-23的有效刺激物［6］。（2）FGF-23經腎臟代謝減少：FGF-23主要經腎臟排泄，CKD患者血清FGF-23水平會隨著腎小球濾過率（GFR）下降而進行性增加。（3）機體對高磷血癥的代償作用及對FGF-23的抵抗：CKD早期，隨著GFR的下降，腎小管排磷能力下降，體內血磷水平升高，機體代償性分泌FGF-23，抑制腎小管對血磷的重吸收；隨著病情不斷進展，腎單位丟失過多，同時腎臟Klothlo蛋白表達減少，機體出現對FGF-23的抵抗，最終引起體內血磷和FGF-23不斷升高。此外，FGF-23水平可能與透析齡、高鈣血癥、活性維生素D的應用相關。

2 FGF-23對CKD患者CVD的影響

CKD患者的CVD主要表現為兩類：一是動脈血管疾病，包括血管鈣化和動脈粥樣硬化；二是心肌疾病，包括左心室肥厚（LVH）和心肌病變，臨床上主要表現為慢性心力衰竭、心肌梗死和心律失常等。近年來有研究表明，MHD患者血FGF-23水平明顯上升，其升高可增加患者心血管事件的發生率和死亡率［7］。多項研究表明，高水平FGF-23與CKD患者血管鈣化、LVH、血管內皮功能障礙、心力衰竭、動脈粥樣硬化的發生密切相關，FGF-23可作為CKD患者心血管事件的獨立預測因子。一項共計納入20 635例CKD患者的14項前瞻性隊列研究顯示，高水平的FGF-23可以增加CKD患者21%冠心病事件、38%心衰、24%心血管死亡率及34%的全因死亡率的風險［8］。

2.1 FGF-23與血管鈣化 CKD患者血管鈣化出現早且廣泛，主要包括內膜鈣化和中膜鈣化，前者見于大動脈和冠狀動脈，后者主要見于糖尿病及CKD患者的大動脈及周圍小動脈。心血管鈣化可導致血管壁僵硬，引起心肌梗死、缺血性心臟病、心臟瓣膜功能不全、間歇性跛行、截肢等，是CKD患者心血管事件的重要致病因素。FGF-23可促進CKD患者的血管鈣化，與CKD患者心血管事件的發生率和死亡率密切相關。Khan等［9］對剛開始透析治療的99例CKD患者研究發現，FGF-23水平與冠狀動脈鈣化具有顯著相關性。李開龍等［10］直接檢測MHD患者橈動脈血管組織鈣含量及外周血FGF-23水平，結果提示患者外周血FGF-23水平與血管鈣化呈正相關。

CKD患者血管鈣化是一個多因素參與的主動調節過程，高磷血癥被認為是血管鈣化的關鍵因素。CKD患者血管鈣化可能還與Klotho缺乏狀態直接相關，Hu等［11］研究顯示，Klotho過表達的轉基因小鼠具有較高的Klotho水平，促進了尿磷排泄，減少了異位鈣化。另外，臨床上不恰當的使用活性維生素D治療CKD時，可導致異位鈣化。此外，CKD患者中炎性反應較普遍，研究顯示，FGF-23水平的升高和炎癥因子具有相關性［12］，轉化生長因子-β、腫瘤壞死因子-α和C反應蛋白等與血管鈣化有直接的關系［13］。

2.2 FGF-23與LVH LVH是CKD患者發生CVD的重要危險因素，可導致心臟舒張功能減低，引起低血壓、心力衰竭、心肌缺血及心律失常。近年來研究發現，MHD患者血清FGF-23水平與CKD患者的病情進展及死亡率息息相關，是LVH的獨立危險因素［14］。Knap等［15］研究發現血清FGF-23水平升高將會增大LVH的風險。Faul等［16］納入3 070例CKD 2～4期患者，同樣發現血清FGF-23水平升高與LVH呈正相關，與GFR、PTH、血磷水平無相關性。Negishi等［17］通過對同一透析中心87例MHD患者的研究發現，FGF-23與左室質量指數（LVMI）明顯相關，可認為是左室過度負荷的一個新標志物。

FGF-23可直接誘導LVH，而不依賴Klotho蛋白，其作用機制可能為FGF-23與心肌細胞上FGFR1結合后，激活心臟鈣調神經磷脂酶-活化T細胞核因子信號傳導系統，刺激心肌細胞肥大并出現間質纖維化，從而導致LVH。Faul等［16］首次通過離體實驗及動物實驗表明FGF-23對心臟有不依賴Klotho蛋白的直接作用，血清FGF-23水平增高可導致LVH和心肌重構。此外，FGF-23可能通過降低活性維生素D間接影響LVH，低維生素D血癥在CKD患者十分常見，其可誘導LVH，與MHD患者的心源性猝死相關［18］。

2.3 FGF-23與心力衰竭 MHD患者心臟功能的改變早期表現為舒張功能減退，其機制可能與CKD患者血清高FGF-23水平引起左心室順應性下降，心臟舒張功能受損，最終導致舒張性心力衰竭的發生有關。此外，PTH可促進心肌成纖維細胞活化及心肌間質纖維化，最終導致心力衰竭。Ix等［19］在納入3 000名社區老年人的心血管健康研究中發現，該人群中FGF-23水平與充血性心力衰竭的發生率增加獨立相關。Scialla等［20］對3 860例CKD 2～4期患者進行前瞻性隨訪研究（平均隨訪時間3.7年），結果表明血清FGF-23水平的升高與CKD患者心力衰竭的發生呈正相關。

2.4 FGF-23與內皮功能紊亂 Yilmaz等［21］在研究中發現，CKD 3～4期患者中FGF-23可以通過血管內皮細胞介導血管功能障礙。Mirza等［22］研究發現FGF-23可顯著降低CKD患者及健康人群的內皮依賴性血管舒張活性。Klotho蛋白可能也參與內皮功能調節，Hu等［11］研究發現，與CKD野生型小鼠相比，CKD-Klotho轉基因小鼠較少發生血管硬化。此外，ESRD患者體內積聚大量尿毒癥毒素，也可引起患者血管內皮細胞功能異常［23］。

2.5 FGF-23與動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化是MHD患者的重要致死因素。王曉鴻等［24］研究結果提示FGF-23與頸動脈粥樣硬化獨立相關。Kendrick等［25］發現CKD患者中，高FGF-23水平與急性心肌梗死發生率及下肢截肢率呈正相關。

3 FGF-23與治療前景

目前臨床上尚無確切治療方式來降低CKD患者血清FGF-23的水平，FGF-23有望作為治療CKD的新靶目標。已證實，降低飲食中磷的攝入、血液凈化、甲狀旁腺切除術、腎移植等治療方法可降低血清FGF-23水平。FGF-23的治療措施主要包括：（1）限磷飲食和非含鈣磷結合劑：研究證實，限制食物中的磷和使用非含鈣磷結合劑（司維拉姆和碳酸鑭）可以有效降低CKD患者血清FGF-23的水平。有研究表明，碳酸鑭可以降低CKD 4～5期患者血清FGF-23水平［26］；司維拉姆可以降低CKD患者血清FGF-23水平，而應用含鈣磷結合劑卻無類似結果［27］。（2）西那卡塞：研究表明，西那卡塞可降低血清FGF23水平，Koizumi等［28］使用西那卡塞治療伴有繼發性甲狀旁腺功能亢進癥的MHD患者后，FGF-23水平在治療后12周明顯下降。Wetmore等［29］發現，西那卡塞聯合低劑量骨化三醇治療CKD患者27周后，血清FGF-23水平較單用骨化三醇組顯著降低。（3）極低蛋白飲食聯合復方酮酸制劑：有研究表明，極低蛋白飲食聯合復方酮酸制劑能夠有效降低透析前CKD患者血清FGF-23水平［30］。（4）FGF-23抗體：Sun等［31］在5/6腎切除CKD小鼠中應用FGF-23中和抗體，發現血清FGF-23水平降低，提示FGF-23中和抗體可降低小鼠血清FGF-23水平。此外有研究表明，在CKD小鼠中應用FGF-23單克隆抗體，可以有效中和FGF-23，但其加重高磷血癥，增加小鼠大動脈的鈣化和病死率［32］，使其在CKD患者中的應用受到限制。

綜上所述，FGF-23不僅與鈣磷代謝紊亂的發生有關，還與CKD患者心血管事件的發生率和死亡風險密切相關，其可作為CKD患者心血管事件的預測因子，還可能成為治療CKD的新靶目標。在CKD早期，FGF-23水平的適當升高可促進尿磷排泄，降低血磷，對機體可能有益；隨CKD病情的進展，FGF-23水平的持續升高可增加CKD患者心血管事件的發生率和死亡率。因此，CKD患者FGF-23水平維持在什么范圍較適宜，仍有待進一步研究。

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（文敏編輯）

Research Progress of the Relationship between Fibroblast Growth Factor 23 and Cardiovascular Disease in Patients with Chronic Kidney Disease

ZHOU Jing，ZHOU Jianmei*

（Center of Blood Purification，Yijishan Hospital，Wannan Medical College，Wuhu 241001，China）

Cardiovascular disease（CVD）is the most common complication and prime cause of death of patients with chronic kidney disease（CKD）.Fibroblast growth factor 23（FGF-23），a new type of phosphatonins，has a relationship with the occurrence of CKD，and is involved in the disorder of calcium-phosphorus metabolism，vascular calcification，ventricular hypertrophy，heart failure and atherosclerosis，and also closely relates to the incidence rate of cardiovascular accidence and risk of mortality，which could be the indenpendent predictor of CVD.There is not a clinically effective method to reduce serum FGF-23 level in patients with CKD.FGF-23 would be a new treatment target for CKD patients.

fibroblast growth factor 23；chronic kidney disease；cardiovascular disease

R692

A

1008-2344（2017）01-0058-04

10.16753/j.cnki.1008-2344.2017.01.019

2016-07-29

周健美（1956—），女（漢），主任醫師，教授，碩士研究生導師，研究方向：血液透析濾過.E-mail：zjmyjs@126.com