氰基丙烯酸酯類組織粘合劑臨床應(yīng)用進(jìn)展研究

北京市醫(yī)療器械檢驗(yàn)所（101111）姜洪霞 黃永富 岳衛(wèi)華

組織粘合劑是指預(yù)期用于閉合創(chuàng)面（手術(shù)的或外傷的）或封堵體液泄漏的化合物或系統(tǒng)，又稱為醫(yī)用膠，在我國(guó)作為Ⅲ類醫(yī)療器械管理。1958年，美國(guó)Eastman Kodark公司首先研發(fā)成功α-氰基丙烯酸酯膠粘劑（簡(jiǎn)稱CA）Eastman 910并推向市場(chǎng)[1]，它的出現(xiàn)為組織修復(fù)提供了一種新的方法。這種技術(shù)有傳統(tǒng)縫合術(shù)無法比擬的優(yōu)點(diǎn)，可在有效抗菌、消炎的同時(shí)，達(dá)到止血的效果，更重要的是可以減少麻醉劑的使用，縮短手術(shù)時(shí)間，避免術(shù)后縫線的排斥反應(yīng)，降低術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)。1959年，這種產(chǎn)品開始工業(yè)化生產(chǎn)。1963年，日本厚生省批準(zhǔn)α-氰基丙烯酸乙/正丁酯作為牙科用膠及外科手術(shù)用膠。1972年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了α-氰基丙烯酸丁酯的使用，之后德國(guó)也相繼出現(xiàn)了用于體表和栓塞的α-氰基丙烯酸正丁酯（504）。

我國(guó)第一代醫(yī)用膠是1969年上海信誼藥廠生產(chǎn)的α-氰基丙烯酸正丁酯（504），之后陜西省首先將其用于輸卵管粘堵絕育手術(shù)中[2]。但是由于單體聚合速度過快，不利于醫(yī)生操作，同時(shí)也不能滿足臨床使用中所需粘度、顯影等需求，因此，1978年田霞[3]等人對(duì)其進(jìn)行了改性，研發(fā)出既能滿足臨床需求，又具有優(yōu)異生物相容性的508系列17個(gè)品種組織粘合劑，1997年，醫(yī)用膠被正式列入國(guó)家醫(yī)療器械產(chǎn)品目錄中。隨著臨床應(yīng)用需求量的增加，組織粘合劑逐漸在骨科、牙科領(lǐng)域也得到了快速的發(fā)展。

目前市場(chǎng)上的組織粘合劑按照用途來分類，主要有軟組織用粘合劑、牙科用粘合劑和骨科用粘合劑，從材料性質(zhì)可分為化學(xué)粘合劑和生物粘合劑?；瘜W(xué)粘合劑有氰基丙烯酸酯類粘合劑、聚氨酯類粘合劑、琥珀亞酰胺酯類粘合劑和有機(jī)硅系粘合劑等；生物粘合劑有纖維蛋白粘合劑和貽貝蛋白粘合劑等[4]。已經(jīng)進(jìn)入臨床應(yīng)用階段的組織粘合劑大部分屬于氰基丙烯酸酯類，這種粘合劑以其可迅速膠接生物組織的性能，在臨床上得到了廣泛的應(yīng)用，占據(jù)了大部分的市場(chǎng)份額。

1 作用機(jī)理及基本特性

1.1 作用機(jī)理 氰基丙烯酸酯粘合劑是發(fā)現(xiàn)最早且應(yīng)用最廣的組織粘合劑，具有室溫固化、固化速度快、粘合力強(qiáng)等特點(diǎn)。其結(jié)構(gòu)式為：NC—CH=CH—COOR，其中R為1～16個(gè)碳原子的直鏈或帶支鏈的烷基、芳基、烷氧基、環(huán)烷基等。單體結(jié)構(gòu)中碳原子位置上連接著極性基團(tuán)：—CN、—COOR，該極性基團(tuán)的存在產(chǎn)生了誘導(dǎo)效應(yīng)，導(dǎo)致β位的碳原子具有很強(qiáng)的吸電性，遇到水、醇等弱鹽極性物質(zhì)便會(huì)迅速發(fā)生陰離子聚合，使雙鍵電子云密度降低，同時(shí)使聚合體形成多極性中心，瞬間聚合。在粘合劑由液態(tài)變?yōu)楣虘B(tài)的同時(shí)，也作為粘接媒介，將破損的組織粘合起來。由于生物體中蛋白質(zhì)是各種細(xì)胞的基礎(chǔ)物質(zhì)，是氨基酸的線型聚合物，首尾由—NH2及—COOH組成。氰基丙烯酸單體在這類有機(jī)胺的催化下常溫即可快速固化，而且體內(nèi)的水分和組織液也會(huì)加速這種固化反應(yīng)，因此當(dāng)氰基丙烯酸酯用于生物體組織時(shí)會(huì)迅速聚合而起到粘接作用。

1.2 基本特性 氰基丙烯酸酯粘合劑既要保證縫合止血效果，同時(shí)也要利于組織修復(fù)，具備以下特點(diǎn)：①操作簡(jiǎn)便快捷，被粘接表面無需特殊處理，無需外加條件（催化劑、加熱等）即可快速固化，手術(shù)時(shí)間短，減輕病人痛苦；②不需要使用縫線、縫釘?shù)龋苊猱愇锓磻?yīng)，使用量較少，對(duì)于一些縫線無法縫合的小傷口也可以起到很好的粘合效果；③該類粘合劑固化后無色透明，之后自行脫落，與縫合后的疤痕相比外形更為美觀；④粘合劑本身無菌，且對(duì)11種微生物[3]（金黃色葡萄球菌、白色葡萄球菌、四聯(lián)球菌、溶血性鏈球菌、甲性鏈球菌、肝炎雙球菌、大腸桿菌、變性桿菌、枯草桿菌、綠膿桿菌、酵母菌）具有抑菌作用，在止血的同時(shí)，也可以抑制微生物的生長(zhǎng)，避免感染；⑤化學(xué)性能穩(wěn)定，并具有良好的生物相容性。

2 臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

2.1 表皮皮膚粘合 瘢痕是人體創(chuàng)傷修復(fù)過程中的必然產(chǎn)物，也是機(jī)體修復(fù)創(chuàng)傷的最終結(jié)果[5]。表皮皮膚破損修復(fù)中，最重要的是減少瘢痕的產(chǎn)生，但是傳統(tǒng)縫合術(shù)中縫線拆除之后都會(huì)留有切割皮膚的痕跡，粘合劑的使用則使這一問題得到了解決。劉曉穎等人[6]在面頸部整形外科手術(shù)中采用氰基丙烯酸酯類粘合劑代替手術(shù)縫線來粘合表皮，對(duì)切口張力不大、切口無滲血的傷口采用直接涂抹表皮的方法，術(shù)中、術(shù)后均未出現(xiàn)切口崩開現(xiàn)象，術(shù)后9個(gè)月后切口愈合滿意，瘢痕僅為一條切口處細(xì)線，效果突出。另外，更多臨床數(shù)據(jù)顯示[7]，氰基丙烯酸酯類粘合劑對(duì)手術(shù)切口或外傷切口有良好的粘合作用，且不需換藥、拆線，組織反應(yīng)小，無針眼，且能降低醫(yī)生工作強(qiáng)度，已被廣泛應(yīng)用。

2.2 眼科手術(shù)中的應(yīng)用 氰基丙烯酸酯類粘合劑在眼瞼成形術(shù)中的使用，可減少縫線帶來的粟粒疹、肉芽腫和縫線囊腫等并發(fā)癥，對(duì)傷口還有粘合、止血、抑菌作用[7]，Veloudios等[8]比較豬上下瞼成形手術(shù)的皮膚切口時(shí)用氰基丙烯酸粘合劑與6-0號(hào)尼龍縫線對(duì)比，結(jié)果證實(shí)短期內(nèi)兩者效果相似，但就長(zhǎng)期粘合效果來說，粘合劑的效果明顯優(yōu)于縫線，且對(duì)傷口的愈合無毒性作用。氰基丙烯酸酯類粘合劑用于眼科實(shí)驗(yàn)和臨床主要可歸為以下三類：①用于外傷傷口、變性穿通的粘合以及用于眼球感染、潰瘍等。②用于粘合手術(shù)切口及處理術(shù)后并發(fā)癥。③粘合異體材料及其他。氰基丙烯酸酯類膠粘劑在眼科的應(yīng)用以角膜疾病方面最為廣泛，在穿透性角膜移植術(shù)中，氰基丙烯酸酯類粘合劑也被證實(shí)可以有效粘合創(chuàng)口，而不會(huì)出現(xiàn)縫合術(shù)中因縫線松弛引發(fā)的持續(xù)漏水現(xiàn)象[9]。

2.3 骨科手術(shù)中的應(yīng)用 氰基丙烯酸酯類粘合劑在骨科手術(shù)中主要用于粘接固定，能夠克服外固定和金屬內(nèi)固定手術(shù)復(fù)雜且易發(fā)生感染的問題。數(shù)據(jù)證實(shí)，氰基丙烯酸酯類粘合劑用于粘接人脛骨時(shí)，在粘接24h時(shí)進(jìn)行拉伸試驗(yàn)，可以達(dá)到接近6MPa的強(qiáng)度[10][11]，強(qiáng)度高于其他粘合劑。在臨床應(yīng)用中，非負(fù)重骨的骨折手術(shù)更適合用氰基丙烯酸酯類粘合劑來固定，既能夠減少手術(shù)后外固定的時(shí)間，又不會(huì)影響骨折愈合。

2.4 胸腔手術(shù)中的應(yīng)用 開胸手術(shù)中因炎癥粘連、瘤體過大及血運(yùn)豐富和某些部位的損傷出血，其處理從來都是胸外科醫(yī)生的一大難題。由于氰基丙烯酸酯具有快速凝固的特性，在出血量較大的外科手術(shù)中，可以與止血海綿進(jìn)行配合，在其與微量水分、血液、組織液混合后數(shù)十秒鐘內(nèi)，在創(chuàng)面固化成網(wǎng)狀膜，使血液凝固，并產(chǎn)生較大的膠結(jié)強(qiáng)度，以達(dá)到封閉創(chuàng)面及粘合組織的目的，對(duì)解決縫合術(shù)難以奏效的廣泛滲血、泄漏、瘺管微小間隙創(chuàng)面等有效，達(dá)到手術(shù)止血、防漏、粘合的良好效果，幾乎無不良反應(yīng)。

2.5 栓塞、封閉血管 氰基丙烯酸酯類粘合劑國(guó)內(nèi)最初是應(yīng)用于輸卵管粘堵絕育，利用其易聚合、易與血液和組織迅速凝固的特點(diǎn)，可以粘堵輸卵管起到絕育的效果。之后發(fā)展成用來做各種漏口的栓塞劑，可以封閉小血管出血或滲血及癌細(xì)胞脫落，起到立即封閉及防治癌轉(zhuǎn)移作用，而在涂抹或栓塞管腔時(shí)，可以在3～5個(gè)月降解吸收排除體外[3]。

理想的組織粘合劑應(yīng)該具備以下條件[12][13]：①在有水和組織液的條件下也能進(jìn)行膠接；②常溫常壓下能與組織快速膠接；③在固化的同時(shí)，能與組織產(chǎn)生較大膠接強(qiáng)度；④不顯示毒性、不致突變、不致畸、不致癌；⑤不妨礙生物體組織的自身愈合；⑥本身無菌且能抑菌；⑦固化后膠體具彈性或韌性；⑧呈單組分液態(tài)或糊狀，不含非水溶劑；⑨在組織內(nèi)可逐漸降解吸收、排泄；⑩常溫下易于儲(chǔ)存，用前不需要調(diào)配。

目前雖然氰基丙烯酸酯類粘合劑發(fā)展已日漸成熟，但完全符合上述要求的粘合劑還有待研發(fā)。

3 研究新進(jìn)展

粘合劑具備粘合功能的重要指標(biāo)便是其粘接強(qiáng)度的高低，理想的醫(yī)用膠應(yīng)具有良好的黏合強(qiáng)度及持久性，黏合部分具有一定的彈性和韌性，但目前醫(yī)用膠黏劑存在柔韌性不足[14][15]、儲(chǔ)存期短、易發(fā)生凝固[15]等缺點(diǎn)，因此更多學(xué)者關(guān)注于提高黏結(jié)強(qiáng)度以及固化后的柔韌性，劉詩灤等[16]選用羧基化多壁碳納米管和多壁碳納米管兩種納米材料對(duì)氰基丙烯酸酯類粘合劑進(jìn)行改性，并進(jìn)行改性前后拉伸剪切強(qiáng)度和玻璃化轉(zhuǎn)化溫度的對(duì)比測(cè)試，結(jié)果顯示，納米材料由于粒徑小、表面積大，與聚合物材料復(fù)合后，與基體材料間有很強(qiáng)的結(jié)合力，不僅能提高材料的剛性和硬度，還可起到增強(qiáng)、增韌效果，納米材料的加入可有效改善膠黏劑的拉伸強(qiáng)度并提高其柔性與韌性。

粘合劑存在的另一問題是聚合速度過快，黏結(jié)強(qiáng)度過大，在實(shí)際應(yīng)用時(shí)中會(huì)由于過快聚合而影響手術(shù)進(jìn)行，儲(chǔ)存期短易發(fā)生凝固，這就需要加入適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑來改性，Tajima等以大于6個(gè)碳原子的脂肪族羧酸酯或脂肪族醇作為改性劑，制備了黏合性較低的α-氰基丙烯酸酯膠黏劑，延長(zhǎng)了固化時(shí)間，降低了黏合力，有利于減少不必要的皮膚粘連，張雷等也通過加入適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)劑，延長(zhǎng)了固化時(shí)間和調(diào)整黏性，可以滿足更多的臨床需要。

4 結(jié)束語

安全性和有效性是醫(yī)療器械質(zhì)量控制的最終目標(biāo)。具有高風(fēng)險(xiǎn)性的氰基丙烯酸酯類粘合劑，從其原材料的質(zhì)量到加入的調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑，都可能影響終產(chǎn)品的安全性和有效性，所以應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格控制。依據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心2015年發(fā)布的《α-氰基丙烯酸酯酯類醫(yī)用粘合劑產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》，該類產(chǎn)品需要控制以下性能指標(biāo)：物理參數(shù)需要考慮粘度、固化時(shí)間以及聚合熱等，當(dāng)產(chǎn)品用作軟組織手術(shù)粘合或密封時(shí)，還需考慮其組織粘合強(qiáng)度。這些性能可通過搭接-剪切拉伸承載強(qiáng)度、T-剝離拉伸承載強(qiáng)度、拉伸強(qiáng)度和傷口閉合強(qiáng)度等方法來評(píng)價(jià)，具體測(cè)試方法可參考YY/T 0729《組織粘合劑粘接性能試驗(yàn)方法》系列標(biāo)準(zhǔn)。

化學(xué)性能需考慮酸堿度、重金屬含量、不期望物質(zhì)、固化后單體殘留量以及降解特性等。α-氰基丙烯酸酯粘合材料可經(jīng)水解降解成甲醛、小寡聚體及其他降解產(chǎn)物，其降解特性會(huì)直接影響產(chǎn)品的粘合性能和生物相容性，所以在前期的產(chǎn)品研發(fā)以及后期的質(zhì)量控制都應(yīng)考慮進(jìn)行體內(nèi)及體外的降解性能研究和測(cè)試。

生物相容性主要根據(jù)產(chǎn)品與人體接觸部位、接觸方式及接觸時(shí)間，按GB/T 16886.1標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定要求進(jìn)行評(píng)價(jià)。

此外，還應(yīng)監(jiān)測(cè)產(chǎn)品的含水量、粘度、顏色、無菌性等參數(shù)，以及進(jìn)行穩(wěn)定性研究，以確保在有效期內(nèi)可正常使用。

氰基丙烯酸酯類組織粘合劑行業(yè)發(fā)展較迅速，產(chǎn)品種類較多，但是在臨床應(yīng)用中由于其風(fēng)險(xiǎn)還并未完全被控制，仍出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，加強(qiáng)這類產(chǎn)品質(zhì)量控制和市場(chǎng)監(jiān)督是非常有必要的。