Th17細胞在兒童肺炎中的研究進展

沈茹李艷君林麗佳

Th17細胞在兒童肺炎中的研究進展

沈茹1★李艷君2林麗佳3

輔助性T細胞家族新成員Th17細胞亞群及其主要效應因子IL-17在機體炎癥反應機制中發(fā)揮重要功能，研究其在兒童肺炎中的作用及機制，對兒童肺炎的臨床防治具有重大潛在意義。本文對Th17細胞在兒童肺炎中的研究進展進行簡要綜述，以期加深對Th17細胞在兒童肺炎所起作用及機制的了解，為進一步深入研究拓展視野和思路。

Th17細胞；兒童肺炎；IL-17

兒童肺炎（childhood pneumonia）是兒童幼年時期尤其是嬰幼兒時期常見和多發(fā)性呼吸道疾病，四季均易發(fā)生，尤常見于冬春寒冷季節(jié)及氣候驟變時。新近研究調(diào)查表明，全球范圍內(nèi)每年因肺炎而導致夭折的兒童多達200萬，占全球范圍內(nèi)5歲以下兒童死亡比例的28%～34%，也是造成國內(nèi)5歲以下幼童死亡的主因，居威脅我國兒童健康及生命常見四大疾病首位（肺炎，腹瀉，貧血，佝僂?。?］。近年來，在兒童肺炎病發(fā)及抵御機制的研究中，輔助性T細胞17（T helper cell 17，Th17）的研究是一新熱點。Th17細胞是一個以產(chǎn)生白介素17（interleukin 17，IL-17）為特征的新的輔助性T細胞亞群［2］。有研究表明，在感染性疾病中，IL-17可以通過促進趨化因子的表達募集中性粒細胞在感染局部聚集，還可以誘導抗菌肽表達，在免疫防疫中具有重要作用［3-4］。因此，Th17細胞在兒童肺炎的發(fā)生發(fā)展過程中起怎樣的作用，如何發(fā)揮作用，是否能為兒童肺炎的防治指明一新方向是廣大研究學者關注的焦點所在，相關研究亦陸續(xù)見報。在此，本文對Th17細胞在兒童肺炎中的研究進展做一綜述。

1 兒童肺炎

兒童肺炎主要由病原體感染或吸入羊水及油類和過敏反應等所引起的肺部炎癥，由感染引起的病原譜廣泛，主要包括細菌、病毒、及其它非典型病原體（支原體、衣原體、軍團菌等）。主要表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、呼吸急促、呼吸困難以及肺部啰音等，且臨床癥輕重不一，變化較快，易反復，易引起哮喘、喘息、氣管炎、心肌炎、腦膜炎等并發(fā)癥，嚴重危害兒童的健康成長［5-7］。兒童肺炎占全球范圍內(nèi)5歲以下兒童死亡比例的28%～34%每年近1.55億5歲以下兒童患肺炎，發(fā)展中國家發(fā)病率為0.28人次/年，發(fā)達國家為0.05人次/年。我國5歲以下兒童每年約有2 110萬罹患肺炎（平均0.22 次/人年），占我國兒科住院患兒的30%～40%，因其所產(chǎn)生的醫(yī)療費用也給患兒家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔。因此從細胞、分子、基因水平更深入地研究其病發(fā)機制，促使檢測方法發(fā)展以提高早期兒童肺炎的病原檢出率，探討肺炎流行病學特點、臨床表現(xiàn)、病原轉(zhuǎn)變及治療轉(zhuǎn)歸等，以全面提高臨床醫(yī)生對該病的認知，對兒童肺炎早期明確診斷、指導合理用藥、縮短病程、改善預后、減輕并發(fā)癥等方面具有重大意義［1，8-9］。

2 輔助性T細胞17（T helper cell 17，Th17）

Th17細胞在2005年作為一個新的CD4+細胞亞群被發(fā)現(xiàn)確認，由Th0細胞在IL6和IL23的刺激下分化而成，RORγ是其重要的轉(zhuǎn)錄因子，主要效應因子是IL-17。IL-17家族包括6個成員的配體（IL-17A～IL-17F）和5個受體（IL-17RA～IL-17RD和SEF）。IL-17是一種主要由活化的T細胞產(chǎn)生的致炎細胞因子，可以促進T細胞的激活和刺激上皮細胞、內(nèi)皮細胞、成纖維細胞產(chǎn)生多種細胞因子如IL-6、IL-8、粒細胞-巨噬細胞刺激因子（granulocyte/macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）和化學增活素及細胞黏附分子1（cellular adhesion molecule 1，CAM-1），從而導致炎癥的產(chǎn)生。IL-17是T細胞誘導的炎癥反應的早期啟動因子，可以通過促進釋放前炎性細胞因子來放大炎癥反應。IL-17與受體結合后，可通過MAP激酶途徑和核轉(zhuǎn)錄因子κB（nuclearfactor κB，NF-κB）途徑發(fā)揮其生物學作用，有效地介導中性粒細胞動員的興奮過程，從而有效地介導了組織的炎癥反應［1，5，9-10］。另外，Th17細胞亦能夠分泌產(chǎn)生IL-6、IL-22、GM-CSF以及ɑ-腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-a，TNF-ɑ）等［1，10］，這些細胞因子可以集體動員、募集及活化中性粒細胞，對調(diào)節(jié)機體免疫狀態(tài)，最終實現(xiàn)控制炎癥、防治自身免疫性疾病以及誘導免疫耐受起重要作用［11］。

3 Th17細胞在兒童肺炎中研究進展

在對Th17細胞的基礎生物學功能、作用機制網(wǎng)絡不斷深化的基礎上，學者們對其在臨床相關疾病等方面亦進行了探討研究，并取得了很大進展。以往對T細胞在肺炎的發(fā)生發(fā)展過程所起作用的研究顯示，特別是由肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae，MP）感染引起的肺炎、哮喘等相關疾病中，其機制主要表現(xiàn)為Th1/Th2功能紊亂和Th17/Treg失衡，主要表現(xiàn)為Th2型細胞因子介導的免疫應答處于相對優(yōu)勢，Th1型免疫應答受抑制；Th17細胞百分比、IL-17水平較正常對照組升高，Treg細胞百分比低于正常對照組，引發(fā)相關轉(zhuǎn)錄因子RORγt、IL-17、TGF-β調(diào)控異常［12-16］。Th17細胞在兒童肺炎中的研究相對較少，主要集中在研究患兒外周血中Th17細胞數(shù)量以及其主要轉(zhuǎn)錄因子IL-17、IL-6、IL-22水平的變化，而且在肺炎支原體肺炎領域的相關研究較多，在兒童肺炎關系密切的并發(fā)癥如哮喘、氣管炎等亦有研究見報。

3.1 Th17細胞在細菌性兒童肺炎中的研究進展

引起兒童肺炎的細菌主要包括肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae，SP）、卡他莫拉菌、克雷伯菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌［5，12］。尹珊輝等［17］研究發(fā)現(xiàn)克雷伯菌肺炎（Klebsiella pneumonia，KP）患兒外周血 Th17細胞占CD4+T細胞（8.15±3.46）%，顯著高于健康兒童（5.37±4.12）% （P＜0.01）。KP組血清IL-17水平（23.13±6.27）pg/ mL顯著高于健康組（12.53±6.64）pg/mL（P＜0.05），IL-21和IL-22無明顯變化，提示Th17細胞及其產(chǎn)生的細胞因子IL-17在克雷伯菌肺炎免疫失調(diào)過程中起著重要作用。

3.2 Th17細胞在非典型病原體兒童肺炎中的研究進展

非典型病原體主要包括支原體、衣原體、軍團菌等，肺炎支原體是最重要病原。Wang［18］等研究發(fā)現(xiàn)兒童肺炎支原體肺炎（Mycoplasmapneumoniae pneumonia，MPP）患兒外周血中的Th17細胞顯著高于健康兒童的，且感染前期的Th17細胞數(shù)最高，提示Th17細胞可能參與清除急性感染肺炎支原體，過度的Th17細胞反應可能有助于在持續(xù)感染期間觀察到的免疫病理損傷。朱章華等［19］研究結果顯示處于急性期和恢復期的MPP患兒外周血Th17/Treg細胞百分率分別為（3.48±1.02）%、（2.10±0.42）%，均明顯高于健康組（1.49±0.28）%；PBMC中RORγt mRNA的相對表達量分別為8.72±0.93、5.32±1.24，F(xiàn)oxp3 mRNA的相對表達量分別為0.56±0.04、0.70±0.05，均明顯高于健康組；血漿中Th17細胞分泌因子IL-17表達水平分別為（16.97±3.73）pg/mL、（13.93±1.31）pg/mL，明顯高于健康組（9.73±2.65）pg/mL，而Treg細胞分泌因子IL-10表達水平分別（9.86±0.45）pg/mL、（11.12±1.84）pg/ mL，明顯低于健康組（9.73±2.65）pg/mL。提示Th17/Treg及其轉(zhuǎn)錄因子RORγt/Foxp3、細胞因子IL-17/IL-10參與了MPP的發(fā)生及發(fā)展過程，MPP患兒體內(nèi)存在Th17與Treg細胞亞群失衡，Th17細胞占優(yōu)勢，兩者具有相互抑制作用，隨著病情的逐漸恢復，達到動態(tài)平衡。宋磊等［20］研究表明MPP患兒組外周血中Th17細胞頻率明顯高于正常對照組，Treg細胞表達頻率明顯低于于正常對照組；MPP患兒組血清lL-6、IL-17水平明顯高于正常對照組。MPP患兒體內(nèi)存在Treg與Thl17細胞頻率明顯改變，并伴有炎癥性細胞因子水平升高，提示Treg與ThI7細胞的頻率異常在MPP患兒感染的發(fā)病機制中起重要作用。張國輝等［21］研究結果顯示，過敏性紫癜（Henoch-Sch?rdein purpura，HSP）合并肺炎支原體（MP）感染患兒較單純HSP及單純MP感染患兒的外周血Th17細胞百分比、IL-17水平更高，而Treg細胞百分比更低，提示HSP并MP感染存在更為嚴重的Th17/Treg失衡，而更加嚴重的Th17/Treg失衡可能參與了HSP并MP感染前炎癥因子級聯(lián)反應、血管炎性損害等炎癥反應。

3.3 Th17細胞在其它相關疾病中的研究進展

兒童肺炎反復發(fā)病，易引起哮喘、喘息、氣管炎、心肌炎、腦膜炎等并發(fā)癥，而Th17細胞在這些方面亦有相關研究見報。許亞茹［22］研究發(fā)現(xiàn)，哮喘組患兒外周血Th17（1.64±1.01）pg/mL水平明顯高于正常組（0.95±0.45）pg/mL，此外哮喘組Th2、外周血CD4+CD25+Foxp3+Treg、CD19+、CD4+/CD8+、單核細胞百分比、嗜酸性粒細胞百分比均較正常組偏高，而Th1/Th2、CD3+、CD4+、CD8+、CD16+56+則較正常組偏低，提示哮喘患兒存在著免疫失衡現(xiàn)象。陳杰華［23］相關研究從基因水平提示IL-17與哮喘發(fā)病有關。IL-17 G-152A多態(tài)性（rs2275913）是中國西南地區(qū)兒童變應性哮喘發(fā)病的危險因素，AA基因型與哮喘患兒血清總IgE升高以及肺功能FVC、FEV1異常有關；在毛細支氣管炎患兒中發(fā)現(xiàn)該位點不同基因型間臨床表現(xiàn)存在差異，可能與哮喘發(fā)生有關。毛靜芳［24］研究28例呼吸道合胞病毒感染陽性的毛細支氣管炎患兒發(fā)現(xiàn)其外周血CD4+、CD25-、Treg細胞、IL-10、TGF-β水平低于肺炎患兒及健康兒童，而Th17、IL-17水平高于肺炎患兒及正常患兒，提示毛細支氣管炎的發(fā)病可能與CD4+、CD25-、Treg、Th17細胞在人體內(nèi)平衡的破壞有關。

4 結束語

Th17細胞作為一種新的T細胞亞型的發(fā)現(xiàn)，使我們對CD4+T細胞的分化、成熟有了新的認識，并對以往免疫調(diào)節(jié)的理論作了更新和補充［10］。其在兒童肺炎這一領域的研究，現(xiàn)今多集中對兒童肺炎患兒外周血中Th17細胞及其分泌因子變化現(xiàn)象的展示以及對其基礎信號通路的檢測驗證，而其研究成果多處于為臨床檢測診斷提供方法數(shù)據(jù)參考階段，還未能很好地在臨床普及或產(chǎn)業(yè)化，因此其具體作用機制有待進一步深入探討，推進臨床應用及成果轉(zhuǎn)化。以期豐富其基礎研究，進一步提高臨床醫(yī)生對該病的認知，并以此為指導探索新的診治方法，對兒童肺炎的臨床防治具有重大潛在意義。

［1］ 宋陽.407例兒童大葉性肺炎臨床分析［D］.長春：吉林大學，2013.

［2］ 扈煜.Tc17、Th22、Treg/Th17細胞亞群在ITP發(fā)病中的意義及機制研究［D］.濟南：山東大學，2013.

［3］ 姜小麗.兒童增殖體Treg表達水平與肺炎鏈球菌攜帶關系研究［D］.重慶：重慶醫(yī)科大學，2013.

［4］ Gagliani N，Amezcua Vesely MC，Iseppon A，et al. Th17 cells transdifferentiate into regulatory T cells during resolution of inflammation［J］.Nature，2015，523 （7559）：221-225.

［5］ 李長春.509例兒童社區(qū)獲得性肺炎病原體及臨床特征分析［D］.合肥：安徽醫(yī)科大學，2016.

［6］ Olliver M，Hiew J，Mellroth P，et al.Human monocytes promote Th1 and Th17 responses to Streptococcus pneumoniae［J］.Infection and immunity，2011，79 （10）：4210-4217.

［7］ Pridgeon C，Bugeon L，Donnelly L，et al.Regulation of IL-17 in chronic inflammation in the human lung ［J］.Clinical science，2011，120（12）：515-524.

［8］ Huber S，Gagliani N，F(xiàn)lavell RA.Life，death，and miracles：Th17 cells in the intestine［J］.Eur J Immunol，2012，42（9）：2238-2245.

［9］ Annunziato F，Cosmi L，Santarlasci V，et al.Phenotypic and functional features of human Th17 cells［J］. J Exp Med，2007，204（8）：1849-1861.

［10］ 梁亮，王紅.Th17細胞與自身免疫性疾病［J］.免疫學雜志，2010（3）：264-266，270.

［11］ 史乾，范慧敏，劉中民.Treg/Th17平衡的分子調(diào)節(jié)機制［J］.現(xiàn)代免疫學，2008（6）：510-513.

［12］ Lundgren A，Bhuiyan TR，Novak D，et al.Characterization of Th17 responses to Streptococcus pneumoniae in humans：comparisons between adults and children in a developed and a developing country［J］.Vaccine，2012，30（26）：3897-3907.

［13］ 牟丹丹，倪圓圓，李婷婷，等.Th17、Treg細胞及其在肺炎支原體肺炎中的研究進展［J］.中國婦幼保健，2016（21）：4601-4603.

［14］ Saraya T，Kurai D，Nakagaki K，et al.Novel aspects on the pathogenesis of Mycoplasma pneumoniae pneumonia and therapeutic implications［J］.Frontiers in microbiology，2014，5（410）：410-412.

［15］ Pridgeon C，Bugeon L，Donnelly L，et al.Regulation of IL-17 in chronic inflammation in the human lung［J］.Clinical science，2011，120（12）：515-524.

［16］ Lundgren A，Bhuiyan T R，Novak D，et al.Characterization of Th17 responses to Streptococcus pneumoniae in humans：comparisons between adults and children in a developed and a developing country［J］. Vaccine，2012，30（26）：3897-3907.

［17］ 尹珊輝，唐振旺.克雷伯菌肺炎患兒外周血中Th17細胞及白細胞介素的變化［J］.中南醫(yī)學科學雜志，2013（2）：148-150，153.

［18］ Wang X，Chen X，Tang H，et al.Increased Frequency of Th17 Cells in Children With Mycoplasma pneumoniae Pneumonia［J］.Journal of clinical laboratory analysis，2016，30（6）：1214-1219.

［19］ 朱章華，潘小晶，王鎖英，等.Th17/Treg細胞在兒童肺炎支原體肺炎中的作用研究［J］.中國婦幼保健，2013（36）：6040-6043.

［20］ 宋磊，徐明.兒童肺炎支原體感染者血Th17/Treg的變化分析與臨床意義［A］.中華醫(yī)學會第十七次全國兒科學術大會論文匯編（下冊），2012：1.

［21］ 張國輝，吳福玲，李曉梅，等.過敏性紫癜合并肺炎支原體感染兒童血Th17/Treg平衡性檢測［J］.臨床兒科雜志，2014（1）：8-11.

［22］ 許亞茹.CD4+T細胞及淋巴細胞亞群在小兒哮喘與肺炎中的意義［D］.合肥：安徽醫(yī)科大學，2012.

［23］ 陳杰華.Th17/IL-17在兒童哮喘發(fā)病中的作用研究［D］.重慶：重慶醫(yī)科大學，2009.

［24］毛靜芳.RSV毛細支氣管炎患兒外周血CD4+CD （25）+調(diào)節(jié)性T細胞與Th17細胞功能變化及意義［J］.中國醫(yī)藥指南，2012，10（17）：541-542.

Research progress of Th17 cells in children pneumonia

SHEN Ru1★，LI Yanjun2，LIN Lijia3
（1.Clinical laboratory of Kunming Children's Hospital，Kunming，Yunnan，China，650228；2.The Center of Prevention and Control Disease in Kunming，Kunming，Yunnan，China，650011；3.Division of science and education inn Kunming Children's Hospital，Kunming，Yunnan，China，650228）

Th17 cells is the new subgroup of the helper T cells,Th17 cells and its main effect factors IL-17 play an important function in the body's inflammatory response mechanism.Studying its role and mechanism in pediatric pneumonia provides potential for clinical prevention and treatment.We reviewed the literatures about the research progress of Th17 cells in pediatric pneumonia,in order to deepen the understanding of its role and mechanism,to further expand the research vision and ideas.

Th17 cells;children pneumonia;IL-17

1.昆明市兒童醫(yī)院檢驗科，云南，昆明650228

2.昆明市疾病預防控制中心，云南，昆明650011

3.昆明市兒童醫(yī)院科教科，云南，昆明650034

★通訊作者：沈茹，E-mail：shenru2009@163.com