論中藥質量源于設計

徐冰+史新元+吳志生+張燕玲+王耘+喬延江

[摘要]藥品質量源于設計（quality by design，QbD），形成于生產過程，優化提高于生命周期。該文在回顧制藥QbD發展歷程的基礎上，圍繞質量設計、質量控制和質量改進詳細解讀了制藥QbD實施方略。在分析中藥研發和生產應用QbD難點和特點的基礎上，提出中藥QbD的“四全”模式，即全局設計、全息分析、全面控制和全程優化，體現了中藥質量設計的系統觀和整體觀。在全局設計中，構建以臨床療效為導向和以多學科理論知識為基礎的中藥質量問題空間和解決方案空間。全息分析中重視“析”的方法和技術，具備更高層次的中藥質量理解和設計整合功能。提出綜合應用檢驗質量控制、統計質量控制、預測質量控制和智能質量控制實現中藥產品質量一致性和工藝系統可靠性。全程優化致力于生命周期內的中藥質量和過程能力改進。實施QbD有利于化解中藥研發和制造生態系統內在矛盾，為中藥質量和產業效益的提升提供保障。

[關鍵詞]質量源于設計； 中藥； 設計思維； 質量一致性； 工藝系統可靠性

[Abstract]The pharmaceutical quality was built by design， formed in the manufacturing process and improved during the product′s lifecycle Based on the comprehensive literature review of pharmaceutical quality by design （QbD）， the essential ideas and implementation strategies of pharmaceutical QbD were interpreted Considering the complex nature of Chinese medicine， the "4H" model was innovated and proposed for implementing QbD in pharmaceutical development and industrial manufacture of Chinese medicine product "4H" corresponds to the acronym of holistic design， holistic information analysis， holistic quality control， and holistic process optimization， which is consistent with the holistic concept of Chinese medicine theory The holistic design aims at constructing both the quality problem space from the patient requirement and the quality solution space from multidisciplinary knowledge Holistic information analysis emphasizes understanding the quality pattern of Chinese medicine by integrating and mining multisource data and information at a relatively high level The batchtobatch quality consistence and manufacturing system reliability can be realized by comprehensive application of inspective quality control， statistical quality control， predictive quality control and intelligent quality control strategies Holistic process optimization is to improve the product quality and process capability during the product lifecycle management The implementation of QbD is useful to eliminate the ecosystem contradictions lying in the pharmaceutical development and manufacturing process of Chinese medicine product， and helps guarantee the cost effectiveness

[Key words]quality by design （QbD）； Chinese medicine； design thinking； quality consistence； process system reliability

1985年，著名質量管理學家Julan J M博士在總結其質量管控經驗和方法的基礎上，提出質量源于設計（quality by design，QbD）[1]，與Deming的質量十四點原則和PDCA循環[2]、Feigenbaum的全面質量管理（TQC）[3]、今井正明的持續改善（Kaizen）[4]等方法和理念共同奠定了現代質量管理的基礎。進入21世紀，人用藥品注冊技術國際協調會（ICH）認識到科學知識可提高產品開發和控制的自由度，并于2003年成立質量專家工作組（EWG），針對創建新的適用于產品生命周期的制藥質量體系達成一致認識[5]。2005年，在ICH Q8指南中定義了制藥QbD[6]，旨在將先進的管理學原則和以科學為本的藥品研發制造規律融合集成，以提高藥品質量，更好地保護患者利益。

中藥作為我國獨特和具有原創優勢的衛生資源，在防病治病和健康服務中發揮著重要作用。與化學藥品相比，中藥原料質量的不確定性、物質基礎和生產工藝的復雜性、以及中藥質量標準和臨床療效之間的模糊性，增加了中藥研發和生產實施QbD的難度。自2013年起，國內部分高校、中藥制藥企業和監管機構就QbD在中藥生產工藝、中藥質量標準制定和質量控制、以及中藥二次開發中的應用進行了若干前瞻性思考[711]，但尚未形成一致的認識和模式。本文嘗試在分析QbD核心思想的基礎上，提出符合中醫藥自身規律和特點的中藥QbD模式，為QbD在中藥研究中的應用提供參考。

1QbD概述

美國食品藥品監督管理局（FDA）頒布的21世紀制藥cGMP（2002年）和過程分析技術（PAT）工業指南（2004年）促成了以技術為依據的法規環境[1213]，鼓勵藥企采用科學方法和工程原理來理解制藥過程，為質量標準的建立提供科學依據。隨后，ICH出臺Q系列指南文件，用于指導藥物開發和生產過程的質量管理，其中Q8（2005年）[6]、Q9（2005年）[14]、Q10（2008年）[15]和Q12（2014年）[16]分別對應藥物研發、質量風險管理、制藥質量體系和生命周期管理。2015年，FDA推出新興技術工業指南[17]，繼續鼓勵制藥業采用連續制造和3D打印等多學科交叉成果進行技術和產品創新[1819]。

ICH Q8引入QbD原則，并提供一套術語，如目標產品質量概況（quality target product profile，QTPP），關鍵質量屬性（critical quality attribute，CQA）、關鍵物料屬性（critical material attribute，CMA）、關鍵工藝參數（critical process parameters，CPP）、設計空間（design space，DSp）和控制策略等，用于規范藥物開發與監管[20]。為促進上述概念的理解和QbD應用，美國FDA于2005年和2008年分別啟動了小分子藥物和生物技術產品QbD試點[21]，歐洲藥品管理局（EMA）和美國FDA于2011—2014年聯合開展了小分子藥物QbD應用評估試點[22]。歐洲制藥工業協會聯合會（EFPIA）、美國FDA和日本國家健康科學研究所（NIHS）等相繼發布了基于QbD進行新藥或仿制藥開發的示例，供工業界討論和參考，研究對象涉及速釋片劑（Examplain，ACE，Sakura，Acetriptan）、緩釋片劑（Z）、以及單克隆抗體（AMab）和疫苗（AVax）等生物制品[2329]。

QbD鼓勵采用實驗設計（DOE）、過程分析技術、多變量分析（MVA）和風險評估等工具獲取藥物處方、生產工藝和工藝控制知識[30]，鼓勵在生命周期中采用創新方法來提高工藝穩健性和產品質量一致性，制藥工藝和監管政策的靈活性取決于提供的相關科學知識的水平。據統計，日本在2008—2014年，有33個化學藥物和生物制品采用QbD方法開發并獲得藥品與醫療器械管理局（PMDA）批準，其中9個產品建立了生產工藝設計空間[31]。2013年，美國FDA批準了首個的基于QbD原則開發的生物技術產品Gazyva，表明設計空間可用于復雜生產工藝[32]。與常規經驗式藥物開發模式相比，QbD可縮短開發時間、提高開發一次成功率（right first time，RFT），在引進和使用新的工藝分析和控制技術方面具有較高靈活性，在生產運行中可降低OOS事件發生頻率和產品缺陷率，設計空間的建立可避免工藝批準后變更、方便持續質量改進等[3334]。

此外，QbD適用于藥物分析方法開發和驗證[3536]。2015年，FDA頒布藥品和生物制品分析規程和方法驗證指南[37]，鼓勵在分析方法開發階段系統運用風險評估和DOE等手段，充分理解方法參數對分析性能的影響，確保分析方法耐用性。目前，QbD已應用于高效液相色譜法（HPLC）、毛細管電泳法（CE）、近紅外光譜法（NIRS）、以及LCMS、GCMS等分析聯用技術[3841]。

2QbD實施方略

ICH Q8（R2）將制藥QbD定義為：一種用于藥品開發和生產的系統方法，該方法以預先定義的目標為起始，采用科學原則和質量風險管理，強調對生產過程的理解。在QbD框架下，藥品質量不僅是檢驗出來的，也是設計、生產和管理出來的。QbD可應用于不同類型的藥物開發和生產，證明其核心方法是普遍適用的。

徐冰等：論中藥質量源于設計21質量設計

211設計思維在藥品研發和生產中應用QbD，首先應樹立設計思維。“設”即假設與想象，“計”即計劃、策略與方法，設計就是通過計劃、策略和方法將設想在現實中實現的過程。在產品開發中，設計的核心是推理的過程，即從產品的價值出發，對需求、功能和屬性，直至產品的最終形態和使用條件進行反繹推理的過程。設計從觀念、思維方法、知識和評價體系等各方面來整合科學，弄清事物的本質，因此設計對產品質量起著決定性作用。

QbD強調“以終為始（begin with the end）”[42]，是對設計思維的貫徹。以終為始即以臨床患者為目的、為根本，先分析理解患者的需求，再把問題分解為對藥品的功能要求（即QTPP），將藥品治療功能賦予恰當的理化、生物學特征，再找到合理的藥物開發和制造方案，最后組合各級控制策略形成全局的解決方案，實現特定的藥品功能并滿足預期的需求。QbD遵循一個通用的、系統的設計步驟和藥品開發路線圖（圖1），但系統化設計并不是束縛創新性，而是讓設計決策更加優化，藥品質量更加優良。

徐冰等：論中藥質量源于設計

212質量范疇在《ISO 9000：2015質量管理體系——基礎和術語》指出“產品和服務質量取決于滿足顧客的能力以及對有關的相關方預期或非預期的影響。產品和服務的質量不僅包括其預期的功能和性能，而且還涉及顧客對其價值和利益的感知”。在ICH Q10中，質量指產品、體系和流程的一系列內在特性符合要求的程度。上述定義中，“要求”指產品應滿足明示或隱含的需求或期望，隱含的要求通常指質量相關方的慣例。藥品質量“要求”可由不同的利益相關方提出，如患者、生產企業、藥品監管機構和行業協會，他們分別代表廣義上的消費者、生產者、政府和社會組織，并由此形成了藥品的大質量和小質量（圖2）。其中小質量以滿足患者需求為本，藥品“安全有效、穩定可控”是所有利益相關方必須遵循的首要原則。在大質量框架下，不同質量特性之間是有矛盾的，但整體上遵循平衡協調的規律。隨著社會的進步，對藥品的要求不僅是技術和功能上的，而且要求有利于人類的健康生存和可持續發展。

圖2中質量特性是定性的，在實際應用中應轉換為定量或半定量的質量指標，并結合質量風險管理的原則判斷質量指標的關鍵性。影響藥物安全、作用強度、鑒別、純度的物理、化學、微生物方面的特性以CQA表示，如體現中藥臨床安全性和有效性的質量標志物（Qmarker）及其限度[43]。企業方關注的成本效益屬性，在應用中以關鍵績效指標（key performance indicator，KPI）表示，如產率、成品率、缺陷率、返工率、生產周期等[44]。美國FDA為判斷制藥企業質量體系的有效性和工藝控制能力而發布的質量度量（quality metrics，QM）指標，如批次合格率、質量投訴率、無效OOS率、質量文化等，則在更高層次上實現了質量透明化[45]。當質量指標在一定范圍內獲得最佳秩序，并以規范化的文件形式由公認機構批準，便形成質量標準。中藥歷來具備“簡、便、效、廉”的特點，中醫藥理論有較好的群眾接受度和基礎，介于社會學和理化生物學之間的本草學屬性，是中藥質量的特色。提升并完善中藥質量標準體系，應采用QbD理念，回歸中醫臨床對中藥品質的需求，繼承并革新中藥制備工藝，充分保證中藥質量。

22質量控制

221工藝理解QbD鼓勵采用科學的方法和風險管理的原則增強對制藥過程的理解。藥品研究和開發的目的在于設計具有質量要求的產品及持續生產出符合預期性能的制藥工藝。在實驗室規模開發工藝時，對于關鍵工藝單元或工序，應深入理解關鍵原料屬性、關鍵工藝參數和關鍵質量屬性的之間的關系，建立如下式所示的過程模型。

Y=f（Z，X）（1）

其中，Y為工藝輸出，即產品CQAs；Z為CMAs；X為工藝輸入，即CPPs；f為反映Z，X和Y之間函數關系的模型，該模型可以是統計的或數據驅動型的，如基于最小二乘法（LS）的回歸模型、偏最小二乘（PLS）回歸模型等[4647]；可以是基于第一性原則（first principle）建立的過程機制模型或半統計半機制模型，如濕法制粒過程regime map[48]。美國Merck研究室調查顯示[49]，約1/3的制藥企業80%～100%的過程單元使用數據驅動型建模方法，另有1/3的企業40%～60%的過程采用數據驅動型建模，半數企業56%的過程單元采用基于PLS或PCA等潛變量模型的質量控制和優化方法。基于過程模型明確原輔料性質、工藝參數、環境因素的變動范圍，構建工藝設計空間，提高工藝穩健性和產品質量可控性。

在從實驗室規模向中試或生產規模的放大過程中，基于過程相似性原理，采用量綱分析和基于模型的中試放大技術，實現工藝技術和設計空間轉移，降低中藥產業化實施的風險[48]。至商業化生產階段，研發和放大階段獲得的知識和理解分解轉化到生產工藝和過程控制中，同時結合各種工作流程的管理，保證產品質量可控（圖3）。工藝設計空間的有效性只有在生產規模條件下得到確認，才能用于生產質量控制策略。若研發階段工藝理解不充分或技術轉移不完全，生產過程中出現質量變異和偏差時，則很難調查原因或制定有效的糾正和預防措施（CAPA）。此外，在生產條件下，隨著規模的增大和生產批量增加，可遇到實驗室和中試規模未發現的工藝問題，可在先驗知識的基礎上，借助歷史批記錄、工藝驗證數據等工藝信息加深對生產規模工藝的理解[5051]。

中藥制劑產品與化學藥品最根本的區別是原料，在從原料到產品的過程中，呈現“多輸入多輸出（MIMO）”特征，過程質量傳遞中應保持中藥或方劑原有的功能。在中藥種植、采收、加工和炮制等前處理工藝中，隱性知識的大量使用在中藥品質保證中起到重要作用，同時增加了過程理解的難度和復雜性。現代化的中藥制藥工廠通過傳感器、控制器和計算機一體化，把智能機器與中藥傳統工藝技術知識和諧的結合在一起，具備產出品質更高的工藝與產品的能力[5254]。智能地利用數字化整合的增值，理解中藥質量傳遞規律，積極主動對潛在的質量問題進行識別和控制，有望使中藥復雜性從問題變成競爭優勢。

222變異控制質量變異（波動）指預期或目標質量與實際質量之間的差異。質量管理學家Deming曾指出，如果不了解質量變異，則95%的質量管理活動是無效的[55]。美國貝爾電話實驗室Shewhart將產品質量變異分為偶然變異和異常變異2類。偶然變異是由偶然因素引起的，是生產過程固有的，不可避免，對產品質量影響微小；而異常變異由異常因素引起，對產品質量影響較大，但可避免或消除。當過程僅包含偶然變異時，過程輸出的質量特性服從正態分布N（μ，σ2），Shewhart推薦使用μ± 3σ界限來管控過程，并由此奠定統計質量控制（statistical quality control，SQC）的基礎[5657]。

藥品質量變異取決于藥品的生產、檢驗、儲存使用的整個過程中產生的、積累的總誤差。當對藥品生產工藝不了解，無法建立如公式（1）所示的CMAs，CPPs，CQAs之間的關系時，為減少產品CQAs的變異，只能將原料和工藝參數限定在一個較窄的范圍，即固定工藝參數的生產模式。如果充分理解了原料、制藥工藝和產品之間的關系，理解原料變異和工藝條件的改變對產品質量的影響，并建立了工藝設計空間，則當原料質量發生變化時，為保證產出符合預定質量目標的產品，可根據設計空間調節工藝參數，即基于QbD設計空間的生產模式。美國FDA的Yu等[58]將上述2種生產模式對應的工藝控制策略定義為級別3（level 3）和級別2（level 2），并認為更高級別的控制策略（level 1）可通過CMAs和CQAs的在線實時監測，以及CPPs的閉環實時調控，實現藥品質量的實時放行（real time release，RTR）。

Blackburn研究表明[59]，在傳統的以質量源于檢驗（quality by testing，QbT）原則為核心的藥品研發和制造模式下，藥品生產系統處于25～35 sigma水平，表明其一次成功率較低（%RFT，約84%～98%）且制造成本較高，PAT等先進工藝控制技術在化解工藝系統矛盾的方面的作用有限；而QbD可有效應對QbT的不足，提高藥品生產系統的sigma水平。在實際應用中，sigma水平、不良率和過程能力指數之間存在定量轉換關系，因此Yu等建議采用過程能力指數（Cpk）或過程性能指數（Ppk）來衡量工藝可靠性，評價質量改進效果，并指導藥品研發設計、放大生產和批準后的持續改進與變更管理[60]。

中藥原料批次間的均勻性、生產過程關鍵工藝指標的穩定性及設備參數的可靠性是決定產品批內、批間質量一致性的關鍵因素。而且中藥原料成分復雜、均一性差、受控難度大，是造成產品理化指標和質量波動的主要變異源。目前，通過中藥原料混批調配提高工藝輸入的穩定性，采用自動化、智能化設備將工藝參數控制在固定點，是中藥制造過程保證產品質量一致性的主要手段，屬于Yu等定義的較低級別的控制策略。筆者曾根據某制藥企業一定時期內清開靈注射液產品質量內控數據，以黃芩苷、膽酸、梔子苷和總氮濃度為指標計算其Ppk分別為11，20，16，09，其中Ppk<133的質量指標相關的工序的控制能力有待加強[61]。

23質量改進

在藥物開發、技術轉移、商業生產、直至產品終止的整個生命周期中，應采用知識管理和風險管理的方法促進產品質量的持續理解和改進。在藥物開發過程中應用QbD的方法，可獲取增強的工藝和產品知識，用于支撐工藝放大、技術轉移和生產控制策略制訂。企業實施制藥質量體系（PQS）有利于產品質量改進、工藝改進、減少質量變異，為持續的工藝適用性和過程能力提供保證。制藥質量體系包括：工藝性能和產品質量監測系統、糾正和預防措施系統、變更管理系統和管理評審系統。

在藥品生產過程中，由于未知變異的存在，需借助有效的工藝性能和產品質量的監測系統，實現原料、中間體、產品、設施設備運行條件和過程能力的持續監控。在風險評估的基礎上，借助統計質量控制方法，建立CQAs的趨勢分析方法。在臨床試驗數據和注冊批次數據的基礎上，可預先建立相應CQAs的監控限或警戒限，并隨著生產批次的增加，逐步修正完善限度。與質量標準相比，CQAs的趨勢監控限應更為嚴格。除產品CQAs外，應關注中間控制（in process control，IPC）和非關鍵質量屬性（nonCQAs）的持續監測。在回顧性分析的基礎上，可結合風險管理調整并修訂CQAs、nonCQAs和IPCs的監測方法和頻率，改進工藝控制策略，確保性能處于受控狀態。

依據風險分析的結果，工藝參數分為CPPs和非關鍵工藝參數（nonCPP）。其中nonCPPs又可分為重要工藝參數（key process parameter，KPP）和一般工藝參數（general process parameter，GPP）。借助歷史批記錄，可實現CPPs，KPPs，GPPs的趨勢監控。若CPPs發生變化，則需采用風險管理方法評估變化的級別，并判斷變化是否發生在設計空間之內。設計空間內的CPPs改變應納入企業變更管理系統，設計空間外的CPPs改變需報監管部門批準[62]。制藥生產規模下，難以實現覆蓋設計空間的批次變化，因此并不需要對整個設計空間的進行有效性確認；在產品生命周期中，可選擇性的對設計空間的不同區域進行確認[63]。KPPs的改變對CQAs的影響較小，主要評估其對KPI的影響。隨著對工藝和產品質量理解的加深，應注意CQAs和nonCQAs，CPPs和nonCPPs的相互轉化，以及設計空間的豐富和完善。

知識是生產工藝、控制策略和產品質量持續改進的基礎，在藥品生命周期過程中，應建立知識管理方法和系統。工藝和產品知識不僅來源于先驗經驗和藥物開發研究，也來源于技術轉移活動、工藝驗證、生產經驗和歷史、偏差調查結果、CAPA報告、技術創新、變更管理、年度產品質量回顧（APR）、投訴和不良反應報告、其他同類或相關產品開發活動等。今井正明認為改善催生過程導向的思維方式，可縮小目標和措施之間的差距，有助于看清全局愿景；持續的改善將產生累加效應，實現質量和標準的升級[3]。

3中藥QbD模式

采用QbD的原則和方法提升中藥生產質量控制水平，是中藥制造業深化工藝理解、提高產品質量、優化成本效益的迫切需求。在中藥研究、開發和生產中應用QbD，應結合系統科學的方法，認識中藥質量的形成和傳遞規律，并在此基礎上對設計質量、制造質量、檢驗質量和使用質量進行全面控制和優化。在方法學層面，本文提出基于系統觀和整體觀的中藥QbD“四全”模式，即全局設計、全息分析、全面控制和全程優化（圖4）。

31全局設計

中藥質量設計要綜合考慮有用性、可用性、必要性、適當性和平衡性，要包括各種系統，以利于創建更優的解決方案。中藥質量設計過程是啟發式的，當質量目標確定時，在既往的經驗、通用的標準以及經驗法則的基礎上，選擇、組織、整合各種可能的理解、方法、手段和框架，形成完整的貫穿中藥產品生命周期的全局解決方案，并對中藥開發和生產過程進行有效管理，指引設計過程進入期望的方向。

在中藥研發和生產中實施QbD，設計成功的關鍵在于能否同時開發設計問題空間和解決方案空間（圖5）。在問題空間中，設計者應明晰中藥產品的臨床需求和定位，從整體上認識中藥質量的復雜性。中醫臨床強調辨證論治、以證為綱，其藥效評價也應該建立在中醫證候分類的基礎上[6465]。中藥藥性理論是對中藥性質與功能的高度概括，應進一步發掘傳統知識，研究中藥藥性與功效之間的關系規律[6669]。中藥質量問題的解決方案空間由彼此重疊的知識空間構成，而不是一連串的步驟。圖5為筆者試圖從已知信息中提取一種廣泛的模式，該模式無法涵蓋所有情況，其中不同框架體系是相互兼容的，并可不斷完善，支持多樣性理解和創造性解決問題的方式。

中藥質量設計是一項復雜的活動，其趨勢是關注整個系統，其形式不一而足。設計方法和路徑的選擇取決于具體項目的任務、目標、環境、以及設計團隊的知識背景和經驗。只

有將設計方法與實際情況相結合，靈活應變，在執行的過程中精簡各種可能性，才能在人財物和時間等資源有限的條件下，以及滿足合規性要求的前提下，盡可能找到最優解。

32全息分析

分析的目標是研究信息的產生、處理和評價，包括“分”和“析”兩部分。“分”即把復雜的整體分解為簡單的子系統或元素，分解得到的各部分信息之間是分離的、穩定的線性關系，難以獲得對復雜體系和工藝系統的全面理解。“析”即綜合過程，是利用各種隱性和顯性知識來產生新的信息、知識和理解，辨別其中有意義的規律或進行復雜技術創新，其特點是結合、集成，以及各子系統或元素之間的持續變化作用。

在中藥質量設計過程中，大量理化、生物學量測工具的使用，以及自動化、數字化制藥設備的應用可積累匯聚大量的數據，全息分析代表了對這些物質和能量交換過程中產生的數據和信息的過濾和設計整合能力。其種與“析”相關的方法和技術，如潛變量空間投影等化學計量學方法，以及深度神經網絡、支持向量機、決策樹和模型融合等隨統計學和計算機科學發展而形成的新型模式識別和機器學習方法[7076]，可輔助判斷數據的準確性和相關性，闡明產品中藥復雜物質系統的功能單元、界限和相互作用模式，具備更高層次的整合的能力，在中藥QbD中應予以重視。

33全面控制

中藥質量形成過程的每一個環節都是相互影響、相互制約的，是一個有機體，對影響中藥產品質量的各種因素應從宏觀、微觀、人員、設備、物料、方法和環境等方面進行全面控制，建立從藥材源頭到成品的質量控制體系。全面控制的結果是讓設計質量持續保持與目標水平的一致，在中藥生產過程中達到物質基礎、中藥藥性和方劑配伍功效的穩定傳遞，維持中藥產品質量的批間和批內一致性。從中藥質量控制方法學角度，全面控制包括以下4個層次。

331檢驗質量控制采用各種離線（offline）或在線（online）分析方法，分析CMAs和CQAs，對原料、中間體和產品進行質量檢驗[7783]；在不同的質量特性指標之間進行權衡，選擇最優的質量體系，建立產品質量標準及限度，依據標準判斷中藥產品質量是否合格或進行質量等級的分類。該層次對應符合性質量控制或QbT質量控制模式。

332統計質量控制針對中藥原料、制藥過程和產品質量的多變量特點，在企業資源管理系統（ERP）、制造執行系統（MES）、分布式控制系統（DCS）、實驗室信息系統（LIMS）、PAT系統、藥品質量信息可追溯系統等數據源的基礎上，綜合運用單變量統計過程控制（SPC）、多變量統計過程控制（MSPC）和批次統計過程控制（batch statistical process control，BSPC）方法[8487]，通過控制限和過程能力指數實時識別過程或產品是否受控，尋找造成不穩定的原因，提出解決方案。如本課題組采用SPC方法建立了清開靈注射液中間體（水解液總氮含量、板藍根提取液總氮含量、六混液總氮含量、八混液pH、八混液黃芩苷含量）、工藝用水（純化水電導率、純化水TOC、注射用水電導率、注射用水TOC）和成品（pH、黃芩苷含量、膽酸含量、梔子苷含量、總氮含量）關鍵質量屬性監控模型[85]。基于歷史工藝參數，建立了清開靈注射液實際生產中梔子和金銀花多工序前處理工藝的整體MSPC監控模型[8889]。

333預測質量控制其核心是建立對質量屬性進行精確預測的模型。采用多塊分析、網絡分析等系統建模方法將各關鍵的過程步驟參數和原料數據組合起來，預測并判斷最終產品的質量，從系統模型的因果關系中提取主要控制因素，對系統輸出進行前饋或反饋干預，或對產品質量進行實時放行。如本課題組聯合運用正交偏最小二乘（OPLS）和多模塊偏最小二乘（MBPLS）等多種工藝建模方法，通過三七總皂苷（PNS）片混合、濕法制粒、干燥、總混和壓片多工序工藝參數預測片劑抗拉強度和體外溶出度，在此基礎上辨識PNS片工藝系統關鍵控制點，并建立了基于跨工序工藝數據的PNS片COAs的實時放行測試（RTRT）模型[90]。

334智能質量控制智能是應付新情況和新問題所需的能力，以及有效使用推理和推斷力的能力。實現中藥質量智能控制的過程是將數據轉化為信息，將信息抽象化建模后轉化為知識，然后利用知識去認識、解決和避免產品質量問題。如本課題組采用在線MEMS近紅外傳感器監控中藥配方顆粒混合過程，創新建立了批內自適應建模算法，避免了固定校正模型的定期重新校準，有利于中藥配方顆粒多種類、輔料配比變化的混合操作；在均勻度分析過程中，自動設置監控限，避免人為干預并提高混合終點判斷的準確性[91]。

上述4個層次質量控制策略體現了中藥質量控制由被動檢驗向主動預防、由經驗控制向科學決策的轉變。質量標準仍是判斷中藥產品質量的金標準，子系統和整個技術系統的性能標準須整合在一起，實現系統設計要求。檢驗質量控制以事后檢驗為主，存在漏檢、誤判等弊端，大批量生產條件下成本較高。統計質量控制可在制造過程中保證產品質量，有助于操作人員實施糾正措施和避免對終產品質量檢驗的依賴，但只關注生產階段對產品質量的影響，忽略了產品質量形成過程的全局意識。中藥生產工藝系統的復雜性使CMAs、CPPs和CQAs因果關系很難辨識或維持，是目前中藥實施預測控制和智能控制等先進質量控制策略的難點所在。

34全程優化

中藥生產線由若干工藝單元（或工序）組成，各單元按照既定的工藝路線組合連接，構成中藥制藥過程系統。過程質量從原料藥材經由一系列單元操作逐步傳遞到最終產品。以單元為主的常規優化控制方法不考慮單元相互作用，無法達到全局最優。中藥生產過程全程優化，是突破單元界限，建立中藥制藥過程質量傳遞模型，從整體角度表征中藥制藥過程系統的質量累積效應、時變效應和耦合效應，通過工藝參數的優化調節操作精準控制中藥生產過程質量軌跡，保證中藥生產過程朝著確定的方向發展，最終達到穩定并提高終產品質量的目的（圖6）。

本課題組在國內率先提出中藥制劑生產工藝全程優化的概念[92]，在清開靈注射液多單元前處理工藝系統模型建立的基礎上，首次將遞進PLS建模策略和Bayes優化方法集成，建立了“目標導向全程優化策略（targetoriented overall process optimization，TOPO）”，并利用概率軌跡實現中藥生產過程系統的逐步優化，發現全程優化可應對原料變異和過程擾動，從而提高中藥產品（中間體）質量的一致性[9394]。在中藥工藝系統中，因素之間的相互作用越來越顯現出非線性特征，強調不斷從正反饋和負反饋中學習，強調控制過程的適應，通過不斷對變化的、多樣的知識進行綜合，可創造出前所未有的性能特點的產品和工藝。可靠性是生產系統的質量屬性之一，用于描述過程能力在時間上的維持特性。全程優化將質量控制目標和系統可靠性提升到一個更高的維度并加以實現，將優化后的狀態加以維持和控制，可確保產品質量持續改進。

4總結和展望

本文提出的中藥QbD的“四全”模式，與ICH QbD理念一脈相乘，但更具中藥特色。全局設計旨在系統整合多學科研究方法，深入認識人體生命復雜系統與中藥復雜系統的交互作用，為中藥設計和質量控制指明方向；全息分析是從多個維度提高對中藥復雜體系不確定性的認識，在此基礎上提出符合中藥特點的產品和工藝質量評價模式；全面控制綜合應用檢驗質量控制、統計質量控制、預測質量控制和智能質量控制方法，為中藥產品質量一致性提供保障；全程優化將建模、控制和優化方法集成，將預測、反饋、前饋結合，基于數據和知識，致力于提高產品質量和工藝系統可靠性，以及生命周期內的質量改進。

在中藥研發和生產的復雜生態系統內，任何單向技術的價值都依賴于是否存在可以與之連接或集成在一起的其他技術。系統的相互依賴型意味著一旦建立起技術與技術的相互聯系，這種關聯就成了轉向新技術路徑的障礙。QbD是為了應對系統兼容性的需要，在QbD框架內，設計的發展依靠新事物對已有模式進行補充，進而改變系統的功能和關系，它開啟并界定了容納未來新理論、新方法和新技術的路徑。

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