吸入型糖皮質激素聯合孟魯司特治療兒童咳嗽變異性哮喘的藥物經濟學評價

李翠兵，陳穗琛

（1．廣東省佛岡縣人民醫院藥劑科，廣東 清遠 511500； 2．廣東省西麗人民醫院兒科，廣東 深圳 518055）

·臨床研究·

吸入型糖皮質激素聯合孟魯司特治療兒童咳嗽變異性哮喘的藥物經濟學評價

李翠兵1，陳穗琛2

（1．廣東省佛岡縣人民醫院藥劑科，廣東 清遠 511500； 2．廣東省西麗人民醫院兒科，廣東 深圳 518055）

目的探討吸入型糖皮質激素（ICS）聯合孟魯司特治療兒童咳嗽變異性哮喘（CVA）的臨床療效，并為臨床合理、經濟用藥提供參考。方法將2014年10月至2015年12月就診的215例CVA患兒按隨機數字表法分成A，B，C 3組。在給予孟魯司特鈉咀嚼片（4 mg／次或 5 mg／次，每日1次）的基礎上，A，B，C 3組患兒分別吸入布地奈德氣霧劑（200～800 g／d，分 2次使用），丙酸氟替卡松氣霧劑（50～100 g／次，2次 ／天），丙酸倍氯米松氣霧劑（50～100 g／次，3次 ／天）。治療 12周后評價臨床療效，并采用成本 －效果分析法進行藥物經濟學研究。結果A，B，C 3組患兒的臨床總有效率分別為92．86%，96．00%，94．29%，組間比較，差異均無統計學意義（P＞0．05）；人均成本分別為966．68，1 079．20，949．14元，C組成本－效果比最低（C／E＝10．07）。結論丙酸倍氯米松氣霧劑聯合孟魯司特鈉咀嚼片治療兒童CVA臨床療效佳，經濟性較好，值得臨床推廣。

吸入型糖皮質激素；孟魯司特；咳嗽變異性哮喘；兒童；臨床療效；藥物經濟學

咳嗽變異性哮喘（cough variant asthma，CVA）是以慢性咳嗽為主要或唯一臨床表現的特殊類型哮喘。患兒通常會反復咳嗽1個月以上，清晨或夜間常伴有發作性咳嗽，特別是運動后較嚴重，影響生活質量[1－4]。CVA的治療原則與典型哮喘一樣，主要應用支氣管擴張劑，口服茶堿類藥物和（或）β2受體興奮劑等。糖皮質激素與孟魯司特均是治療支氣管哮喘最有效的一線藥物。目前的研究認為，CVA是以嗜酸性粒細胞反應為主的氣道慢性炎癥，局部使用吸入型糖皮質激素（inhaled corticosteroids，ICS）是支氣管哮喘的首選治療方法，孟魯司特為口服白三烯受體拮抗劑，能特異性抑制氣道中的Ⅰ型半胱氨酰白三烯（CysLT1）受體，從而改善氣道炎癥，有效控制哮喘癥狀[5－7]。臨床常用的ICS主要有丙酸倍氯米松（BDP）、布地奈德（BUD）和丙酸氟替卡松（FP），以定量氣霧劑、干粉劑或溶液吸入為主。合理、有效、經濟地用藥是藥學工作者的重要任務，對不同ICS聯合孟魯司特治療兒童CVA的臨床療效進行評價，可為臨床合理用藥和治療決策提供客觀依據；而兒童CVA臨床治療的藥物經濟學方面的報道極少，因此，在臨床療效評價的基礎上進行藥物經濟學研究，根據治療的成本－效果分析作出最佳選擇，可為臨床治療兒童CVA提供最佳方案，有效節約醫療成本，降低患兒家庭經濟負擔。

1 資料與方法

1．1 一般資料

納入標準：符合兒童咳嗽變異性哮喘診斷標準；抗菌藥物與止咳藥治療無效；之前均使用過糖皮質激素治療，體格檢查無陽性體征等。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者均簽署知情同意書。

排除標準：胃食管反流，鼻后滴漏綜合征，呼吸道反復感染等原因所引起的慢性咳嗽。

病例選擇與分組：選擇我院2014年10月至2015年12月收治的 CVA患兒215例，其中女110例，男105例；年齡4～13歲，平均（6．88±3．23）歲；病程3～12個月，平均（6．97±3．62）個月。按隨機數字表法分為A，B，C 3組。A組70例，其中女37例，男33例；平均年齡（6．41±2．53）歲，平均病程（6．15±3．04）個月；B組75例，其中女40例，男35例；平均年齡（6．23±2．82）歲，平均病程（6．64±3．61）個月；C組70例，其中女33例，男 37例；平均年齡（6．82±2．31）歲，平均病程（6．84±3．13）個月。3組患兒的年齡、病程、性別等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 治療方法

3組患兒均給予孟魯司特鈉咀嚼片（Merck Sharp＆Dohme Australia Pty Ltd．進口藥品注冊證號H20120365，H20120366，規格分別為每片4 mg，5 mg），每日1次，每次1片（2～5歲、4 mg，6～14歲、5 mg），在此基礎上，A組患兒給予布地奈德氣霧劑（魯南貝特制藥有限公司，國藥準字H20030987，規格為100 μg／撳），200～800 μg／d，分2次使用；B組患兒給予丙酸氟替卡松吸入氣霧劑（葛蘭素史克公司，進口藥品注冊證號H20080260，規格為50 μg／撳），50～100 μg／次，2次／d；丙酸倍氯米松吸入氣霧劑（山東京衛制藥有限公司，國藥準字H37022928，規格為50 μg／撳），50～100 μg／次，3次／日。治療過程中根據病情調整ICS劑量，個體化用藥，4周為1個療程，共治療12周，每4周到醫院復診。

1．3 療效判定標準[7－9]

顯著改善：治療1周內咳嗽等癥狀消失，治療結束后12周內無復發；改善：治療1周內咳嗽等癥狀減輕，4周內消失，治療結束后12周內無復發；無效：治療4周后咳嗽癥狀無明顯減輕，甚至進一步加重。總有效＝顯著改善＋改善。

1．4 成本確定

成本是指某個特定的治療方案所消耗資源的總價值，包括直接成本、間接成本和隱形成本。直接成本包括掛號費、檢查費、藥費、診療費等，間接成本是疾病造成的誤工費，以及傷殘、死亡等引起的費用，隱形成本是患者在接受治療過程中所經歷的痛苦、悲傷等（無法用貨幣表示）。

本研究的對象為兒童，無誤工費，且來自不同經濟層面的家庭，其父母陪護費較難統一計算；國內、外對隱性成本的轉換及計算缺乏統一方法，為了避免數據造成的偏差，本研究的成本只計算直接成本，掛號費、檢查費、診療費等按照2016年廣東省醫療服務價格計算，藥品費用按2016年廣東省藥品第三方采購平臺的中標價格為依據計算。

1．5 成本－效果及敏感度分析

以臨床改善程度為指標，比較不同治療方案單位治療效果的成本差別，即單位治療效果所需成本（C／E）。敏感度分析即驗證有關因素對分析結果的影響程度。

1．6 統計學處理

采用SPSS 17．0統計學軟件分析，計數資料以百分比表示，行 χ2檢驗，P＜0．05為差異有統計學意義。

2 結果

2．1 臨床療效

治療后，A，B，C 3組的總有效率分別為92．86%（65／70），96．00%（72／75），94．29%（66／70），3組比較，差異無顯著性（χ2AB＝22．521，χ2BC＝21．696，χ2AC＝24．613，P＞0．05）。詳見表1。

表1 3組患兒臨床療效比較[例（%）]

2．2 成本－效果

經成本－效果分析法比較發現，C組的 C／E低于A組和B組，說明C組治療方案優于其他兩組，經濟性更好。詳見表2。

表2 3組的成本－效果比較

2．3 敏感度

假設藥品費下降15%，醫療服務費增長8%，進行敏感度分析。所得結果與上述結果一致，說明此前分析的數據和結論可信。詳見表3。

3 討論

CVA的發病機制至今尚不清楚，可能與氣道內炎性反應和支氣管平滑肌收縮刺激咳嗽感受器有關，但其本質是支氣管哮喘。CVA發病機理：患兒（尤其是一些有過敏性家族史、過敏體質的患兒）呼吸道感染病毒或細菌后，病毒和細菌會同時成為日后發展為咳嗽變異性哮喘的過敏原，在過敏原或運動等外界原因作用下刺激呼吸道，破壞氣道黏膜上皮細胞的完整性，誘發呼吸道產生炎性反應，致使炎性細胞釋放炎性介質，導致氣道收縮，呼吸道分泌物增多，氣道黏膜纖毛功能障礙，引起氣道慢性非特異性炎癥。支氣管上皮受損后，其下的迷走神經末梢感受器被暴露，易激惹，敏感性升高，更易咳嗽[10－13]。

表3 3組的敏感度分析

ICS可減少氣道局部免疫球蛋白E（IgE）合成，抑制IgE活性、黏附分子表達與合成、氣道炎癥細胞的激活，阻止炎性介質的釋放，直接抑制肺和氣道內的炎性細胞趨化和浸潤，顯著減少氣道肥大細胞數目，增加β－腎上腺素能受體數目和功能，降低氣道高反應性，拮抗炎性介質支氣管痙攣效應及相關的免疫調解作用[14]。

半胱氨酰白三烯（LTC4，LTD4，LTE4）為強效炎性介質，由包括肥大細胞和嗜酸性粒細胞在內的多種細胞釋放。這些重要的哮喘前介質與半胱氨酰白三烯（CysLT）受體結合。Ⅰ型半胱氨酰白三烯（CysLT1）受體分布于人體的氣道（包括氣道平滑肌細胞和氣道巨噬細胞）和其他的前炎癥細胞（包括嗜酸性粒細胞和某些骨髓干細胞）。CysLTs與哮喘和過敏性鼻炎的病理生理過程相關。在哮喘中，白三烯介導的效應包括一系列的氣道反應，如支氣管收縮、黏液分泌、血管通透性增加及嗜酸性粒細胞聚集。孟魯司特為口服白三烯受體拮抗劑，對CysLT1受體有高度的親和性和選擇性，能有效抑制LTC4，LTD4，LTE4與CysLT1受體結合所產生的生理效應而無任何受體激動活性，從而改善氣道炎癥，有效控制哮喘癥狀[1，15－16]。

藥物經濟學研究最主要的目的是促進合理用藥，有效利用藥品資源，世界衛生組織對“藥品合理使用”的定義為“使患者獲得臨床需要的藥物，采用滿足個人需要的劑量，服用適當的期限，并具有最低的成本”[17]。隨著醫療改革及社會醫療保險制度的不斷深入，藥品降價及醫療服務費的提高是必然趨勢。

本研究結果顯示，采用丙酸倍氯米松吸入氣霧劑聯合孟魯司特鈉咀嚼片治療的患兒，臨床總有效率為94．29%，與其他兩組比較，差異雖無統計學意義，但人均治療成本有一定差異。從成本與效果之比看，使用布地奈德氣霧劑、丙酸氟替卡松氣霧劑、丙酸倍氯米松氣霧劑分別聯合孟魯司特鈉咀嚼片治療CVA患兒，每獲得 1個單位效果所花費的人均成本分別為 10．41，11．24，10．07元，可見，丙酸倍氯米松氣霧劑聯合孟魯司特鈉咀嚼片治療CVA患兒的成本－效果比更低，經濟性更好。

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Pharmacoeconomical Analysis of Inhaled Glucocorticosteroids Combined with Montelukast in Treating Children with Cough Variant Asthma

Li Cuibing1，Chen Suichen2
（1．Department of Pharmacy，Fogang County People′s Hospital，Qingyuan，Guangdong，China 511500； 2．Department of Pediatrics，Xili People′s Hospital，Shenzhen，Guangdong，China 518055）

Objective To discuss the clinical efficacy and pharmacoeconomics of inhaled glucocorticosteroids（ICS）combined with montelukast treating children with cough variant asthma（CVA），in order to provide the reference for reasonable and economic drug－use of clinic treating children with CVA．Methods 215 cases of children with CVA were divided into A，B，C groups according to random number table method in the hospital from October 2014 to December 2015．The groups A，B，C were respectively given Budesonide Aerosol（200－800 μg／day，twice per day），Fluticasone Propionate Aerosol（50－100 μg／time，twice per day），Beclometasone Dipropionate Aerosol（50－100 μg／time，three times per day）on the base of montelukast（4 mg or 5 mg／time，once a day）．The clinical efficacy and cost－effectivenesswere evaluated after12 weeksof treatment．Results The totalclinicaleffective ratesof group A，B，C were 92．86%，96．00%，94．29%，respectively and there was no statistically significant difference（P＞0．05）．The per capita cost of group A，B，C was 966．68 yuan，1 079．20 yuan，949．14 yuan，respectively and group C has the lowest cost－effectiveness ratio（C／E＝10．07）．Conclusion Beclometasone Dipropionate Aerosol combined with montelukast has better efficacy and economy in treating of children with CVA，which is worthy of clinical promotion．

inhaled glucocorticosteroids（ICS）；montelukast；cough variant asthma（CVA）；children；clinical efficacy；pharmacoeconomics

R969．4；R974＋．3

A

1006－4931(2017)04－0038－03

2016－09－22)

10．3969／j．issn．1006－4931．2017．04．010

2015年廣東省深圳市南山區衛生科技項目[2015056]。

李翠兵（1985－），男，碩士研究生，主管藥師，研究方向為醫院藥學，（電子信箱）2169228413＠qq．com。