特絡細胞參與組織損傷修復作用的研究進展

馬瑞華(綜述) 方 浩,2 △(審校)

(1復旦大學附屬金山醫院麻醉科 上海 200540; 2復旦大學附屬中山醫院麻醉科 上海 200032)

特絡細胞參與組織損傷修復作用的研究進展

馬瑞華1(綜述) 方 浩1,2 △(審校)

(1復旦大學附屬金山醫院麻醉科 上海 200540;2復旦大學附屬中山醫院麻醉科 上海 200032)

特絡細胞(telocyte,TC)是新近發現的一種分布于心臟、肺臟、肝臟、腎臟、腦等多種組織的間質細胞,這種細胞具有較小的胞體及較長的細胞延長部分(telopode,TP),其細胞延長部分呈現為粗細相間的串珠狀,并與周圍間質細胞形成復雜的三維網絡。越來越多的研究顯示特絡細胞可能通過直接或間接的方式參與組織損傷的修復,但具體機制尚不明確。本文就TC促進組織修復的作用及其機制作一綜述。

特絡細胞; 組織損傷修復; 功能

特絡細胞(telocyte,TC)是由Popescu等[1]發現的一種新型間質細胞,2010年之前該細胞被命名為Cajal樣間質細胞(interstitial Cajal-like cells,LCLC)[2],2010年該細胞正式被重命名為特絡細胞。盡管關于該細胞的研究越來越多,但是其具體的生理功能還尚未確定,本文基于已有研究對其在組織損傷修復中可能的作用作一總結,為臨床上治療各種臟器損傷提供新的思路。

特絡細胞的結構特征 Popescu等[1]研究顯示特絡細胞具有以下特征:根據細胞凸起的數目不同而表現為梨形、梭狀、紡錘狀等[3];細胞核內大多是異染色質,周圍包繞著少量胞質;細胞核周圍的胞質內包含有大量線粒體、少量高爾基體、粗面和滑面內質網。但是區分特絡細胞與其他間質細胞的根本特征性是telopode(TP)。每個特絡細胞常見2～3條TP,長約幾十到幾百微米,呈現粗細相間的串珠樣外觀,常為二分叉模式,TP可通過與自身或其他細胞的接觸,形成復雜的3D網絡[4-5]。

特絡細胞參與組織損傷修復的作用 關于特絡細胞功能的研究越來越多,據已有研究推測,特絡細胞可能具有支撐基本結構及維持微環境穩定、信號傳遞、促進損傷組織修復、參與免疫反應及腫瘤發生等作用。特絡細胞可能有促進組織干細胞增殖進而修復損傷組織的作用[4,6-7],這提示特絡細胞可能參與圍術期臟器保護。既往研究顯示特絡細胞幾乎分布于所有組織器官中。本文主要介紹其在心臟、肺臟、腎臟、肝臟及腦組織損傷修復中的相關作用。

心臟 特絡細胞存在于心臟中,且其分布情況與心臟的功能相關聯。特絡細胞之間及與其他細胞之間通過胞間連接形成一個完整的心肌間質系統,這為其促進心臟組織損傷的修復提供了結構基礎。數項研究支持該觀點:在小鼠心臟發育中,特絡細胞可作為心肌祖細胞的滋養及引導者,使其形成正確的三維組織模式并有助于緊密的心肌小梁的形成[8]。Zhao等[9]的研究顯示,特絡細胞在正常心肌中呈縱向分布,Popescu等[10]及Manetti等[11]的研究顯示心肌梗死及其他心臟病變中特絡細胞的數目會減少,提示特絡細胞網絡會遭到破壞,進而損傷其維持干細胞池穩定性的作用[12-13]。特絡細胞數量的減少可能與損傷或衰竭的心臟中特絡細胞凋亡增加有關[14]。在Zhao等[9]的研究中還發現,心梗區及周邊區域間特絡細胞的實時遷移可以縮小梗死灶并改善心肌功能,表現為心臟移植后2周時射血分數的增加及收縮末期、舒張末期內徑的降低。Richter等[14]報道,在衰竭的心臟中特絡細胞的超微結構發生明顯的退行性改變,并會發生凋亡。故心梗后外源性給予特絡細胞促進梗死區的心肌特絡細胞網絡重建可能有利于梗死心肌的功能再生[11]。總之,心肌損傷伴隨著特絡細胞網絡的損傷,且外源性給予特絡細胞促進其三維結構重塑可促進心肌損傷的修復。因此推測,心肌特絡細胞及其分泌的因子及微泡、微環境可能對于保持心肌的完整性發揮著重要的結構性或功能性作用,即特絡細胞參與心肌損傷的修復。

肺臟 在肺組織中,Popescu等[4]的研究顯示,特絡細胞及其TP在肺組織中分布于細支氣管上皮基膜、基層的平滑肌細胞叢之間、氣道平滑肌細胞邊緣,并包繞細支氣管、肺泡連接處的呼吸上皮及神經、血管肌干細胞叢,形成一個錯綜復雜的網絡。

關于特絡細胞在肺組織中作用的研究越來越多,但多停留在基于基因表達譜猜測的水平。Zheng等[15]關于肺中特絡細胞的總體基因表達情況的研究顯示,與骨髓間充質干細胞及成纖維細胞相比,特絡細胞中的差異性表達的基因主要涉及發育、組織器官的形態學發生、生物成分的運送及維持局部生物成分的穩定。幾種與組織重構及修復相關的基因在特絡細胞中的表達顯著上調,如:結締組織生長因子、轉凝蛋白、巢蛋白 1、金屬蛋白酶組織抑制劑3、Ⅳ型膠原蛋白、α膠原蛋白(COL4A4、COL4A5、COL4A6)、基質金屬蛋白酶3和視黃醇結合蛋白1。對肺組織中特絡細胞與間充質干細胞、成纖維細胞、2型肺泡上皮細胞、氣道上皮細胞、淋巴細胞等細胞的各條染色體基因表達譜進行分析,結果顯示特絡細胞中多種有關組織修復的基因相對高表達。其1號染色體上的FHL2基因(逆轉肺部炎癥并減輕肺組織纖維化[16])及Qsox1基因(編碼參與氧化應激蛋白的折疊、細胞周期的控制及胞外基質的重構的蛋白)高表達[17]。其17號染色體上的MCFD2基因高表達[18],該因子在特絡細胞中的表達上調可能具有促進特絡細胞和干細胞之間的正向相互作用及交流的作用,進而促進組織損傷的修復。其X染色體上Srpx2基因的高表達提示特絡細胞可能具有調節神經功能、促進血管形成,促進細胞生長及遷移的作用。

特絡細胞基因譜研究顯示該細胞中多種與組織結構穩定相關的基因高表達,提示其可能參與維持肺組織中組織結構的完整并促進其修復,但是基因譜結果并不能代表該細胞相關功能蛋白在組織中真實存在,因此尚不能確定特絡細胞在肺組織中具有組織保護、促進損傷肺組織修復的潛能。

腎臟 腎臟中亦存在特絡細胞,Qi等[19]的研究顯示特絡細胞分布在腎皮質的間質中,部分覆蓋腎小管及血管壁;Sutton等[20]的研究也提示腎皮質中存在特絡細胞;Zheng等[21]發現特絡細胞及其細胞延長部分比鄰毛細血管分布,在腎小囊下區域與巨噬細胞相連。這些特絡細胞亦發揮著腎組織保護作用。Li等[22]的研究顯示,腎臟中特絡細胞有促進缺血性腎小管損傷修復的作用,實驗過程中可觀察到外源性注射特絡細胞可減輕腎功能不全,直接證據為血尿素氮及肌酐水平均較對照組降低,即特絡細胞可以改善腎臟缺血再灌注后的組織損傷。此外,特絡細胞經尾靜脈注射后,多種促進腎小管上皮細胞增殖的生長因子表達水平增加,間接提示特絡細胞的保護性功能。由此推斷,特絡細胞可能通過增加相關生長因子的表達而促進組織損傷的修復。

肝臟 Xiao等[23]證實小鼠肝臟中存在特絡細胞,主要分布在狄氏間隙中。Wang等[24]對肝臟中特絡細胞的功能進行了研究,用部分肝切除術誘導肝臟再生的模型研究特絡細胞在肝臟再生中的作用,結果顯示特絡細胞的數目在肝細胞高增殖率時明顯增高,且術后干細胞增殖高峰與特絡細胞數目增加高峰相一致,此外還有研究顯示懷孕期間的肝臟中兩個增殖高峰也存在特絡細胞數目的增加[25],即特絡細胞與肝細胞的增殖呈正相關,結合特絡細胞可通過其TP形成復雜的三維間質網絡而作為結構支撐,考慮特絡細胞可通過提供良好的微環境而促進肝臟細胞的增殖,進而參與肝臟損傷后的修復再生。相反,在肝纖維化中,特絡細胞的減少可能加重干細胞系的損傷,影響肝細胞的增殖,損傷肝臟的再生與修復[26],結合既往研究顯示特絡細胞對組織細胞及干細胞具有支持營養的作用,提示特絡細胞可促進肝內干細胞的增殖,進而參與肝組織損傷的修復。

腦和脊髓 特絡細胞在腦組織中分布于特定的區域,Popescu等[27]通過電子顯微鏡和免疫熒光技術證實在大鼠的腦膜及脈絡膜叢、室管膜下層,干細胞附近存在特絡細胞。在成年鼠蛛網膜中,特絡細胞主要存在與大血管周圍,并將其細胞凸起延伸到蛛網膜細胞之間。在成年鼠腦室管膜中,特絡細胞主要分布于室管膜細胞及有孔毛細血管之間。特絡細胞常會鄰近腦內的干細胞分布。目前暫無腦中特絡細胞功能的直接研究,但與成熟神經細胞再生相關區域中特絡細胞的存在提示該細胞可能參與神經干細胞的調控。結合特絡細胞在其他組織中有調控干細胞的潛能,考慮腦內特絡細胞可通過營養或促進干細胞的增殖而促進腦組織的修復。

特絡細胞修復作用的可能機制 盡管多項研究顯示特絡細胞可能具有促進組織修復的作用,但是其具體機制尚不明確。結合特絡細胞的分布特征、蛋白表達情況等,提示特絡細胞可能通過協作干細胞增殖分化而增加組織實質細胞的數目及通過促進組織血管新生的方式為組織修復提供良好微環境這兩種途徑促進組織修復。

協助干細胞/前體細胞的分化 在幾乎所有的組織器官中,特絡細胞均鄰近干細胞及前體細胞分布[12,28-29],特絡細胞可通過直接的胞間連接或間接的胞外囊泡調控干細胞增殖進而發揮修復損傷組織的作用。Popescu等[4]的研究顯示特絡細胞與干細胞直接聯系,并形成耦聯結構[1,7,23]。研究顯示,特絡細胞可能具有滋養及引導干細胞及祖細胞分化的潛能[30],及調控細胞的生長及增殖的功能[4,9,30]。此外,特絡細胞還可通過分泌攜帶miRNAs的胞外囊泡進行調控轉錄活性及干細胞的激活[31],進而引起干細胞介導的組織再生和修復[4,12]。Kostin等[30]利用特絡細胞與心肌干細胞共培養發現,特絡細胞可能通過分泌物的增加影響心肌干細胞的增殖和分化。總之,特絡細胞可通過與干細胞間直接或間接的信號交流影響組織干細胞的增殖分化,進而參與組織的損傷修復。

促進組織血管形成 在肺組織中,特絡細胞可能在血管內皮細胞的血管生成過程中扮演重要角色[32],該實驗中,特絡細胞培養上清液中血管內皮生長因子的水平與對照組相比顯著增高。特絡細胞可增加人肺微血管內皮細胞的增殖率及其管腔形成能力,并可部分逆轉LPS導致的管腔形成能力受損。在心臟中,急性心梗后小鼠心臟的新生毛細血管周圍特絡細胞的數目明顯增加[33],梗死后心肌中特絡細胞可能是通過分泌血管內皮生長因子及一氧化氮或釋放含有促進血管新生的miRNA的囊泡參與血管發生相關。新生血管可為損傷組織的修復提供營養,并為損傷相關因子的排泄提供途徑,因此推測在組織損傷后,特絡細胞通過促進血管新生而促進組織損傷的修復。

結語 特絡細胞作為一種新發現的間質細胞,盡管其生物學功能尚不完全明確,但是可以通過明確特絡細胞的蛋白表達譜系及其基因與蛋白的工作網絡而明確其具體生理功能。若將這些實驗結果轉化到對疾病的理解、診治中,將為臨床及轉化醫學作出巨大貢獻。我們相信,隨著對特絡細胞研究的深入,該細胞可能會成為治療各種組織損傷的新靶點,并為圍術期臟器保護提供新途徑。

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Advances of the injured tissue repairement function of telocytes

MA Rui-hua1, FANG hao1,2 △

(1DepartmentofAnesthesiology,JinshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200540,China;2DepartmentofAnesthesiology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Telocytes (TCs) are a kind of interstitial cells recently identified,which distribute in the heart,lung,liver,kidney,brain and some other organs.These cells are characterized by a small cell body and extremely long and thin telopodes (Tp).The TPs arranged in moniliform aspect with alternation of thin segments and small dilations,forming a complex 3D network with the surrounding cells.More and more researches show that TPs have a role in injured tissue repairement directly or indirectly.This review focus on its function of tissue repair and the possible mechanism.

telocyte; repair of tissue injury; function

Q25

B

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.02.021

2016-06-21;編輯:王蔚)

△Corresponding author E-mail:drfanghao@163.com