特發(fā)性肺纖維化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中miR-29的作用及上下游信號(hào)通路研究進(jìn)展

岳中正，李娟，暴磊，陳慧婷，姚武，郝長(zhǎng)付(鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,鄭州450001)

特發(fā)性肺纖維化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中miR-29的作用及上下游信號(hào)通路研究進(jìn)展

岳中正，李娟，暴磊，陳慧婷，姚武，郝長(zhǎng)付
(鄭州大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院,鄭州450001)

小分子RNA(miRNA)是一類(lèi)由18～25個(gè)核苷酸構(gòu)成的功能性非編碼RNA，主要參與轉(zhuǎn)錄后基因水平的調(diào)控。miR-29是一類(lèi)與纖維化密切相關(guān)的miRNA。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，抑制特發(fā)性肺纖維化動(dòng)物肺組織miR-29表達(dá)可以促進(jìn)特發(fā)性肺纖維化的發(fā)生。特發(fā)性纖維化患者肺組織中miR-29各亞型表達(dá)均下降。miR-29通過(guò)對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)/Smad3、蛋白磷酸酶2A(PP2A)/組蛋白脫乙酰酶C4(HDAC4)、Wnt/β-catenin、PI3K-AKT、Fas死亡受體途徑等多條信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，進(jìn)而抑制細(xì)胞外基質(zhì)合成和分泌，參與特發(fā)性肺纖維化發(fā)生發(fā)展過(guò)程。

小分子RNA；miR-29；特發(fā)性肺纖維化；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β/Smad3信號(hào)通路；蛋白磷酸酶2A/組蛋白脫乙酰酶C4信號(hào)通路；Wnt/β-catenin信號(hào)通路；PI3K-AKT信號(hào)通路；Fas死亡受體

特發(fā)性肺纖維化(IPF)是一類(lèi)慢性、進(jìn)行性、致死性的肺部疾病，是間質(zhì)性肺病中最常見(jiàn)的形式[1～4]。2014年的一項(xiàng)研究顯示，全球范圍內(nèi)IPF造成的死亡率持續(xù)增長(zhǎng)，僅2014年一年，在歐洲就有28 000～65 000例患者死于IPF，在美國(guó)為13 000～17 000例[5]。IPF沒(méi)有明確的病因[6～8]。成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子和大量的膠原等基質(zhì)蛋白成分，在IPF發(fā)病過(guò)程中具有十分重要的作用[9～11]。近年來(lái)，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及對(duì)小分子RNA(miRNA)認(rèn)識(shí)的不斷加深，miRNA在IPF發(fā)病過(guò)程中的作用越來(lái)越受到人們的重視。有研究表明，miR-29是IPF肺組織中表達(dá)下調(diào)最明顯的一類(lèi)miRNA分子[1, 12, 13]。miR-29其可抑制細(xì)胞外基質(zhì)多種組分的合成，具有明顯的抗纖維化作用[14～16]。肺組織中miR-29表達(dá)受到轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF-β)/Smad3等多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的調(diào)控，也調(diào)控Wnt/β-catenin等多種信號(hào)傳導(dǎo)通路的表達(dá)。miR-29通過(guò)這些信號(hào)傳導(dǎo)通路在IPF發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。現(xiàn)就miR-29在IPF發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮的作用以及相關(guān)信號(hào)通路作一綜述。

1 IPF發(fā)生發(fā)展過(guò)程中miR-29的作用

miR-29家族在物種之間具有高度保守性，通過(guò)對(duì)人和小鼠miR-29的研究發(fā)現(xiàn)，miR-29家族主要由miR-29a、miR-29b、miR-29c三類(lèi)成員構(gòu)成，分別由7號(hào)染色體或1號(hào)染色體上串聯(lián)的兩個(gè)基因編碼，其中miR-29a和miR-29b的編碼基因分別位于7號(hào)和1號(hào)染色體，miR-29b的編碼基因由于可以同時(shí)位于7號(hào)染色體和1號(hào)染色體，因此又將其分為miR-29b1和miR-29b2兩種亞型[14, 17]。成熟的miR-29分子具有高度的保守性，miR-29家族各成員之間僅存在2～3個(gè)核苷酸位點(diǎn)的差異，且各成員之間具有相同的種子序列，因此它們作用的靶基因也往往相同[14, 18]。對(duì)miR-29表達(dá)譜的研究發(fā)現(xiàn)，miR-29在生物體的不同發(fā)育階段、同一發(fā)育階段不同組織和細(xì)胞中的表達(dá)各不相同。有研究表明，成年小鼠肺內(nèi)miR-29的表達(dá)明顯高于其在早期發(fā)育階段的胎肺中的表達(dá)[19, 20]。Cushing等[7]的研究也證實(shí)miR-29的表達(dá)水平可以隨著肺的發(fā)育成熟程度而不斷增加，在成年小鼠的肺組織中達(dá)到最高。同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)，在成年小鼠的肺組織中，miR-29主要表達(dá)在易于發(fā)生纖維化部位的肺泡和胸膜下的細(xì)胞以及肺泡管入口處的間充質(zhì)細(xì)胞中。

雖然到目前為止，引起IPF的病因仍然未知，但是纖維化肺內(nèi)成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞異常增加和活化引起的細(xì)胞外基質(zhì)的大量蓄積，在IPF發(fā)病過(guò)程中具有十分重要的作用[9, 18]。研究發(fā)現(xiàn)，miR-29可以直接控制膠原以及其他細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)組分基因的表達(dá)，miR-29的下調(diào)作為IPF發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的重要分子事件，已在多種細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中得到證實(shí)[6, 7, 15, 18]。

TGF-β是肺纖維化過(guò)程中處于中心調(diào)控地位的細(xì)胞因子，可以誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，細(xì)胞合成細(xì)胞外基質(zhì)能力明顯增強(qiáng)[21, 22]。因此，TGF-β被廣泛的應(yīng)用于與肺纖維化有關(guān)的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)的研究。Wang等[21]通過(guò)使用TGF-β刺激人胚肺成纖維細(xì)胞株(IMR-90)發(fā)現(xiàn)，IMR-90細(xì)胞內(nèi)miR-29家族各成員均出現(xiàn)明顯下調(diào)。該結(jié)果與Yang等[22]的研究結(jié)果相一致，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在IMR-90細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)染miR-29類(lèi)似物可以逆轉(zhuǎn)TGF-β誘發(fā)的細(xì)胞表型和功能的改變。Cushing等[7]使用基因敲除技術(shù)沉默IMR-90細(xì)胞內(nèi)miR-29的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大量與纖維化有關(guān)的基因表達(dá)明顯增加。雖然目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)TGF-β直接刺激肺原代成纖維細(xì)胞引起miR-29家族改變的資料，但是Khalil等[23]通過(guò)將IPF患者肺原代成纖維細(xì)胞和對(duì)照組來(lái)源的成纖維細(xì)胞分別與聚合的膠原基質(zhì)共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，IPF組中原代成纖維細(xì)胞內(nèi)miR-29c的表達(dá)水平顯著降低。以上研究結(jié)果表明，miR-29可能參與IPF的發(fā)生，并發(fā)揮負(fù)向調(diào)控的作用。

博來(lái)霉素是一種具有抗腫瘤作用的多組分抗生素，其不良反應(yīng)之一是引起肺纖維化，由于其引起肺纖維化的病理組織學(xué)改變與人類(lèi)肺纖維化最為接近，故被廣泛用于誘導(dǎo)肺纖維化的動(dòng)物模型。2011年的一項(xiàng)研究采用miRNA微陣列分析技術(shù)對(duì)博來(lái)霉素刺激后小鼠肺組織中609種miRNA進(jìn)行了檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)有49種miRNA發(fā)生明顯的上調(diào)和下調(diào)，其中就包括let-7d(另一種與IPF有關(guān)的重要的miRNA)和miR-29[14]。這與Xiao等[24]的研究相一致，同時(shí)，研究還發(fā)現(xiàn)，將miR-29b基因?qū)胄∈篌w內(nèi)會(huì)對(duì)博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化起到明顯的抑制作用，同時(shí)miR-29對(duì)已經(jīng)建立的小鼠肺纖維化模型也具有一定的治療作用。miR-29對(duì)肺纖維化的治療作用在Montgonery等[25]的研究中得到進(jìn)一步驗(yàn)證。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)了miR-29與IPF之間的關(guān)聯(lián)性。

除此之外，IPF與miR-29異常之間的聯(lián)系也在IPF患者中得到證實(shí)。Roak等[16]研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是在快速進(jìn)展型還是在慢性遷延型肺纖維化中，miR-29各亞型表達(dá)均顯著下降，而在這兩種肺纖維化類(lèi)型中miR-29的表達(dá)不存在明顯差異。

2 IPF發(fā)生發(fā)展過(guò)程中miR-29的上下游信號(hào)通路

研究表明，一種miRNA可以調(diào)控多種靶基因的表達(dá)，單一的miRNA表達(dá)的改變就足以引起多種基因信號(hào)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的改變[26, 27]。miR-29可以調(diào)控多種與肺纖維化密切相關(guān)的基因的表達(dá)，其中涉及到多條信號(hào)傳遞通路[18]。

2.1 miR-29的上游信號(hào)通路

2.1.1 TGF-β/Smad3信號(hào)通路 TGF-β是纖維化發(fā)生過(guò)程中處于中心地位的細(xì)胞因子。Cushing等[7]的研究發(fā)現(xiàn)TGF-β可以引起miR-29的顯著下調(diào)，從而引起IPF中與纖維化有關(guān)的基因上調(diào)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β對(duì)miR-29的調(diào)控有Smad3依賴(lài)性，Xiao等[24]采用基因敲除小鼠的方法，分別提取Smad3基因敲除小鼠和野生型小鼠的原代肺成纖維細(xì)胞，并給予TGF-β刺激，結(jié)果顯示與野生型小鼠相比，Smad3基因敲除小鼠來(lái)源的成纖維細(xì)胞不會(huì)發(fā)生miR-29的下調(diào)和纖維化。有關(guān)Smad3對(duì)miR-29調(diào)控的具體過(guò)程目前還缺乏相應(yīng)的研究，不過(guò)Pandit等[12]通過(guò)對(duì)let-7d(另一種與纖維化發(fā)生密切相關(guān)的miRNA分子)的研究發(fā)現(xiàn)，Smad3可以與let-7d基因上游的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，從而調(diào)控let-7d的表達(dá)。這為我們研究Smad3對(duì)miR-29的調(diào)控提供了依據(jù)。另外更值得注意的是，有研究表明miR-29的過(guò)表達(dá)可以反向抑制TGF-B和結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)的表達(dá)，并對(duì)Smad3信號(hào)通路產(chǎn)生抑制作用，其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究[14]。

2.1.2 蛋白磷酸酶2A(PP2A)/組蛋白脫乙酰酶C4(HDAC4)信號(hào)通路 IPF患者肺內(nèi)的一項(xiàng)相對(duì)特征性的變化是成纖維細(xì)胞異常增殖和活化，導(dǎo)致肺泡壁過(guò)量的Ⅰ型膠原蓄積，形成瘢痕樣無(wú)功能肺泡腔；隨著病程的進(jìn)展，纖維病變可以從已發(fā)生纖維變化的肺泡向解剖學(xué)上鄰近的正常呼吸單元上擴(kuò)展，導(dǎo)致纖維病變的持續(xù)性發(fā)展，引起機(jī)體進(jìn)行性缺氧，最終導(dǎo)致窒息死亡[28, 29]。miR-29是Ⅰ型膠原表達(dá)的重要的調(diào)控分子。有文獻(xiàn)報(bào)道，在IPF發(fā)展過(guò)程中，聚合的膠原等細(xì)胞外基質(zhì)可以反饋性的作用于周?chē)某衫w維細(xì)胞，繼而引起成纖維細(xì)胞內(nèi)miR-29表達(dá)降低，細(xì)胞外基質(zhì)分泌增加，形成一個(gè)正向的反饋通路[30]。在正常機(jī)體內(nèi)，聚合的膠原可以限制成纖維細(xì)胞的過(guò)度增殖。Xia等[31]報(bào)道，當(dāng)與聚合的膠原相互作用時(shí)，IPF肺成纖維細(xì)胞表面的一種主要的膠原識(shí)別受體-α2β1整合素的表達(dá)發(fā)生病理性降低，α2β1整合素功能的異常使其失去激活PP2A的能力，而 PP2A是HDAC4發(fā)揮功能的主要的調(diào)節(jié)因子。HDAC4包含一段N段的調(diào)控區(qū)域，易于發(fā)生磷酸化，當(dāng)HDAC4發(fā)生磷酸化時(shí)，其極易被胞質(zhì)中的蛋白酶水解；當(dāng)HDAC4在PP2A的作用下發(fā)生脫磷酸化作用時(shí)，HDAC4可以以穩(wěn)定形式存在，并能在PP2A作用下發(fā)生核內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。Khali等[23]證實(shí)了HDAC4的核轉(zhuǎn)運(yùn)受其磷酸化狀態(tài)的控制，而PP2A可以穩(wěn)定HDAC4并促進(jìn)其核轉(zhuǎn)運(yùn)，HDAC4進(jìn)入細(xì)胞核后可以發(fā)揮轉(zhuǎn)錄因子的功能，直接調(diào)控Ⅰ型膠原和miR-29的表達(dá)。

2.2 miR-29的下游信號(hào)通路

2.2.1 Wnt/β-catenin信號(hào)通路 Wnt/β-catenin信號(hào)通路在調(diào)控細(xì)胞增殖、分化以及極化過(guò)程中具有重要作用。動(dòng)物模型的研究表明，在博來(lái)霉素誘導(dǎo)小鼠肺纖維化的過(guò)程中出現(xiàn)了Wnt/β-catenin信號(hào)通路的活化。Wang等[21]通過(guò)對(duì)IMR-90細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，TGF-β刺激可以增加細(xì)胞內(nèi)Wnt3α的表達(dá)和β-catenin磷酸化水平，激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，調(diào)控COL1A1的表達(dá)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)miR-29過(guò)表達(dá)后，可以抑制TGF-β誘導(dǎo)的Wnt3α的表達(dá)，從而間接抑制β-catenin活化的過(guò)程。miR-29可以通過(guò)抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)對(duì)膠原表達(dá)的調(diào)控。

2.2.2 PI3K-AKT信號(hào)通路 PI3K-AKT信號(hào)通路在細(xì)胞分化、凋亡等過(guò)程中發(fā)揮重要作用。研究表明，TGF-β可以通過(guò)激活PI3K-AKT信號(hào)通路，實(shí)現(xiàn)對(duì)膠原等細(xì)胞外基質(zhì)表達(dá)的調(diào)控；miR-29類(lèi)似物可以抑制阻斷PI3K和AKT的磷酸化，抑制PI3K-AKT信號(hào)通路，進(jìn)而降低膠原的表達(dá)[32]。

2.2.3 Fas死亡受體途徑 成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞是導(dǎo)致IPF肺內(nèi)過(guò)量膠原蓄積和瘢痕組織形成的重要效應(yīng)細(xì)胞。一些研究發(fā)現(xiàn)，來(lái)自IPF肺內(nèi)的成纖維細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞凋亡活性降低，F(xiàn)as死亡受體途徑在其中具有重要作用[33]。miR-29功能的抑制會(huì)引起肺成纖維細(xì)胞Fas受體死亡途徑相關(guān)蛋白異常活躍表達(dá)。IPF肺內(nèi)成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞凋亡活性降低可能是由于TGF-β抑制了miR-29的表達(dá)，進(jìn)而引起細(xì)胞表面Fas表達(dá)降低的結(jié)果[26]。

miR-29表達(dá)的改變是IPF發(fā)生發(fā)展過(guò)程中重要的分子事件，miR-29可以參與多條與肺纖維化密切相關(guān)的信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，在纖維化疾病的發(fā)生發(fā)展中占有重要地位。但就目前而言，有關(guān)miRNA-29與IPF的研究還存在一些不足。在IPF發(fā)病過(guò)程中，miR-29表達(dá)的異常涉及多條已知或未知的信號(hào)通路，這些信號(hào)通路之間是否存在相互影響和相互作用，信號(hào)通路之間相互影響和相互作用的方式是什么，以及如何應(yīng)用miR-29與纖維化有關(guān)的信號(hào)通路之間的相互作用來(lái)實(shí)施對(duì)IPF的治療？所有這些問(wèn)題的解決，還有待進(jìn)一步更細(xì)致的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究。

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文后參考文獻(xiàn)的著錄方法

按GB/T7714-2005《文后參考文獻(xiàn)著錄規(guī)劃》采用順序編碼制著錄，依照其在文中出現(xiàn)的先后順序用阿拉伯?dāng)?shù)字加方括號(hào)標(biāo)出。參考文獻(xiàn)中的作者1～3名全部列出，3名以上只列前3名，后加“，等”或其他與之相應(yīng)的文字。外文期刊名稱(chēng)用縮寫(xiě)，以《Index Medicus》中的格式為準(zhǔn)；中文期刊用全名。論文題目后加文獻(xiàn)類(lèi)型及標(biāo)識(shí)，如專(zhuān)著[M]、期刊文章[J]等。每條參考文獻(xiàn)均須著錄起止頁(yè)。作者必須認(rèn)真核對(duì)參考文獻(xiàn)原文，無(wú)誤后將其按引用順序(用阿拉伯?dāng)?shù)字)排列于文末。

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81472954)。

郝長(zhǎng)付(E-mail：13633822867@126.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.11.036

R563.9

A

1002-266X(2017)11-0111-04

2017-01-17)