多模態DWI在胰腺疾病診斷中的研究進展

石林， 黃小華， 鄭小華， 劉翠蘭， 劉夢苓， 徐紅霞

·綜述·

多模態DWI在胰腺疾病診斷中的研究進展

石林， 黃小華， 鄭小華， 劉翠蘭， 劉夢苓， 徐紅霞

胰腺為腹膜外器官，胰腺病變通常起病隱匿，疾病進展快且預后較差，早期診斷尤為重要，其診斷方法中MRI擴散加權成像常為首選檢查方法。目前的DWI技術主要有單指數模型、雙指數體素內不相干運動(IVIM)模型及拉伸指數模型(stretched exponential model)三種模型，單指數模型是基礎，雙指數模型及拉伸指數模型是在單指數模型的基礎上發展而來，三種模型的應用基礎及診斷價值有所不同，本文就多指數模態DWI技術的基本原理、臨床應用范圍及在胰腺方面的應用進展進行綜述。

磁共振擴散成像； 體素內不相干運動； 水通道蛋白； 拉伸指數模型

傳統單指數模型DWI在胰腺疾病中臨床應用已相對成熟，隨著設備的不斷改進及多通道并行采集、呼吸門控和快速回波平面成像等新技術的應用，在DWI技術的基礎上已衍生出了新的多b值擬合方式。與單指數模型DWI相比，IVIM技術可將組織的微循環灌注與水分子的自由擴散信息分開計算，并可進行定量分析；拉伸指數模型可通過水通道蛋白(aquaporin，AQP)的轉運狀態來反映組織的功能代謝信息，有利于良惡性病變的鑒別診斷。多模態DWI的綜合應用有利于胰腺疾病的早期診斷和治療監測。

基本原理

磁共振擴散加權成像的技術基礎包括長回波時間單次激發平面回波成像(single shot echo planar imaging sequence，ssEPI)、脂肪抑制和多個方向的擴散梯度場(motion-probing gradient，MPG)的施加。這項技術無需注射對比劑即可反映組織內水分子的微觀運動狀態，擴散程度常用表觀擴散系數(apparent diffusion coeffecient，ADC)來表示，計算公式為：

Sb=S0exp(-b×ADC)

(1)

S為不同b值的信號強度。單指數模型DWI中ADC值一般取兩個b值，b值又稱擴散敏感因子(gradient factor)，單位為s/mm2。

然而，體素內微觀運動包含單純水分子擴散和血液微循環灌注。微循環灌注可導致單個體素內質子群相位的不相干，影響檢測的特異性、敏感性及診斷效能。同一時間內，血流灌注中的水分子運動距離較擴散運動長，灌注效應導致的MRI信號衰減較擴散運動大一個數量級左右。因此，可用特殊的成像方法對水分子擴散運動和血液微循環灌注進行區分，IVIM理論假定血液的微循環灌注為隨機運動，通過定量參數將二者分開評價[1]。計算公式為：

Sb/S0=(1-f)·exp(-b·D)+f·exp(-b·D*)

(2)

其中f值為灌注分數，無量綱單位；D值為純擴散系數，單位為mm2/s；D*值為血液微循環產生的假擴散系數，單位為mm2/s。當b<200 s/mm2時，D*顯著大于D，主要反映血流灌注信息[2]；b>200 s/mm2時，血流灌注對信號衰減的影響明顯減小，主要反映單純的水分子擴散。

α和DDC分別反映組織的復雜程度和體素內平均擴散速率。其計算公式為：

Sb/S0=exp(b×DDC)α

(3)

臨床應用

一些學者采用動物模型對多模態DWI進行了論證。Wang等[4]對40只兔的腋窩淋巴結進行兩個b值的單指數模型DWI研究，結果顯示炎性淋巴結的ADC值顯著高于轉移性淋巴結，差異有統計學意義。Gao等[5]在20條米格魯獵犬腦部建立栓子缺血模型并進行IVIM DWI研究，結果顯示：栓塞后6.0h與4.5h相比，缺血區的f和D值顯著降低；在缺血區和對側區，ADC值與D值呈顯著正相關；在對側區，ADC值與f值呈顯著正相關。Joo等[6]對21只種植了VX2肝腫瘤細胞的兔進行治療研究，并進行IVIM-DWI和動態增強MRI(DCE-MRI)掃描，結果顯示：4h后，與對照組比較，治療組的D、f、Ktrans和iAUC值顯著下降；縱向對比治療組中D值和f值與Ktrans值和iAUC值具有顯著相關性，而任何給定時間點病灶的D值、f值與Ktrans值和iAUC值無明顯相關性。表明在兔腫瘤模型中，連續灌注參數量化與IVIM可替代動態對比增強MRI定量參數來反映腫瘤的灌注情況，監測治療過程中腫瘤的動態變化。Zhang等[7]在8只哥本哈根鼠的右大腿皮下植入高分化前列腺癌腫瘤細胞R3327-AT1，研究空氣和純氧環境下拉伸指數模型和IVIM模型獲得的腫瘤各參數值的變化，結果顯示腫瘤的α值顯著增加，而f值顯著降低，在空氣和純氧環境中腫瘤的α值和f值均有相關性；純氧中組織平移擴散系數(translation diffusion coefficient，Dt)和DDC值具有顯著相關性，空氣中f值與DDC值亦顯著相關。表明多模態DWI可以定量分析不同含氧環境中腫瘤灌注的變化。

隨著擴散張量成像的推出，多模態DWI對腦腫瘤和神經元病變的研究日趨成熟。Kadota等[8]對12例原發惡性腦腫瘤進行了DWI和DCE-MRI的對比研究，其結果顯示，DWI對原發惡性腦腫瘤的診斷價值優于DCE-MRI，且b=3000 s/mm2較b=1000 s/mm2的診斷價值更高。Kwee等[9]對20例高級別腦神經膠質瘤進行拉伸指數模型DWI研究，顯示膠質瘤的α值明顯低于正常腦實質。Yuan等[10]用12個b值對16例鼻咽癌進行擴散峰度成像、拉伸指數模型和IVIM DWI的對照研究，在鼻咽癌表現為非高斯分布的b值范圍，拉伸指數模型比IVIM擬合性更好。表明頭、頸部組織和鼻咽癌可用非高斯擴散模型描述，拉伸指數模型可以補充描述生物體素內的非高斯分布。

近年來多指數模態DWI在腹部的應用價值也逐漸得以證實[11，12]，尤其在肝臟[13，14]、前列腺[15]、腎臟[16]、子宮[17]等方面得到了較好的應用。

在胰腺方面的應用

出示自學要求：默讀課文，思考：1.大象的耳朵是怎么樣的？2.有哪些小動物對大象的耳朵產生疑問？3.聽了這些小動物的話后，大象的心里有什么變化，怎么做的？后來又怎么樣？4.“人家是人家，我是我”這話什么意思？

多模態DWI無需對比劑即可較好地反映病變的微循環狀態，提供體素水平的定量和定性評價，較傳統MRI能更全面地反映胰腺及其周圍組織器官的生理病理狀態，為胰腺疾病的早期診斷和治療評估提供重要信息，因此，越來越受到臨床的重視。目前，拉伸指數模型仍處于初步研究階段，爭議較多，在臨床的實際應用還較少，單指數模型DWI在胰腺疾病中的應用較多，但其臨床價值有限，目前在胰腺疾病的研究中應用較多的還是IVIM技術。

Ma等[18]對57例正常胰腺進行IVIM-DWI研究，結果顯示f值在胰腺頭部、體部和尾部間的差異有統計學意義，胰腺尾部的灌注分數(f)值最低。原因可能是胰腺頭、體部較尾部的血供更為豐富，毛細血管網分布更多，而且胰腺尾部主要為胰島細胞，而胰腺頭部和體部主要為腺泡細胞，胰島細胞合成和分泌激素較腺泡細胞慢。

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)為常見的急腹癥之一，也是最常見的胰腺疾病，常與膽系疾病關系密切，多由胰管阻塞、胰管內壓力突然增高或胰腺血供不足等原因引起，有潛在的致死性，并發癥多見。DWI對輕癥胰腺炎的顯示較CT更為敏感，對其并發癥及胰腺癌繼發的阻塞性胰腺炎顯示較好，有望逐漸替代CT作為首選檢查方法。Kim等[19]采用10個b值在1.5T MR儀上進行IVIM DWI，結果表明，急性胰腺炎的D*值明顯低于正常胰腺。可能是由于胰腺炎時胰腺間質炎性水腫，細胞增大、細胞間隙縮小，導致水分子擴散受限；同時胰腺炎可累及周圍血管、繼發假性動脈瘤，可進一步導致胰腺血流灌注明顯減低。

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis，CP)表現為胰腺組織持續性破壞和廣泛纖維化，常可見胰腺實質萎縮、局灶性脂肪沉積、鈣化、假性囊腫及分泌功能障礙。Klauss等[20]發現D值對鑒別中、重度胰腺纖維化有一定臨床價值。可能的原因是慢性胰腺炎多伴有胰腺腺泡和胰島細胞的減少或萎縮、胰管柱狀上皮鱗狀化生，導致胰腺內、外分泌減少；同時慢性胰腺炎狀態下胰腺間質可有大量淋巴、漿細胞浸潤，導致水分子擴散明顯受限。

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)的病理學表現為大量淋巴細胞和漿細胞浸潤及纖維結締組織增生，本病對激素治療較敏感。Muhi等[22]報道了7種自身免疫性胰腺炎的影像學征象，指出結合增強掃描和ADC值聯合診斷的敏感性、特異性均達到100%。Kim等[19]研究表明，在區分急性胰腺炎和自身免疫性胰腺炎中，f值診斷效能最佳。Klau?等[23]發現，自身免疫性胰腺炎病例組的f值明顯低于正常對照組，胰腺癌組的f值低于自身免疫性胰腺組炎。激素治療后，兩次隨訪中f值分別升高到17.1%±6.7%和20.4%±4.3%，且初診及兩次隨訪的f值存在明顯的統計學差異。其原因可能是引起自身免疫性胰腺炎的自身免疫性疾病可導致胰腺閉塞性靜脈炎，從而影響胰腺的血流灌注。上述研究表明，IVIM技術可作為鑒別自身免疫性胰腺炎與胰腺癌、以及隨訪自身免疫性胰腺炎激素治療效果的一項影像學指標。

多數學者發現，胰腺導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)的ADC值明顯減低，DWI有助于檢測胰腺癌，但對其成分并不清楚。Kang等[21]發現，f值有助于鑒別診斷胰腺腫瘤和正常胰腺。Lee等[24]、Lemke等[25]發現，胰腺癌的f和ADC值均明顯低于正常對照組。Kim等[19]研究表明，胰腺導管腺癌的f和D*值明顯低于正常胰腺；ROC曲線顯示f值在區別兩者中的診斷性能最佳；此外，正常胰腺與胰腺癌的f值取臨界值16.7%時，診斷敏感度、特異度、陰性預測值及陽性預測值均最高。分析原因可能是，大部分實性腫瘤組織細胞生長密集，核質比增高、細胞器及膜性結構多，細胞內外水分子自由擴散運動的空間小，而胰腺導管腺癌主要由纖維間質組成，屬于乏血供腫瘤，擴散運動受限更為明顯。

慢性腫塊型胰腺炎(chronic mass-forming pancreatitis，CMFP)的病理特點為大量肉芽組織增生和纖維化，而胰腺癌的典型病理學特征為惡性腫瘤細胞浸潤于豐富的促結締組織增生的間質組織中，如何鑒別診斷腫塊型胰腺炎與胰腺癌一直是影像醫師的難題。Niu等[26]發現，DWI對鑒別二者的敏感性和特異性分別為86%和82%，ROC曲線下面積為0.91mm2。Fattahi等[27]用單指數模型DWI研究發現b=600s/mm2時可區分二者。

很多研究表明，腫塊型胰腺炎和自身免疫性胰腺炎應該比胰腺導管腺癌的ADC值低，然而，文獻中得到的結果卻不盡一致。Concia等[28]發現，胰腺導管腺癌的ADC及f值均明顯低于慢性胰腺炎，Klauss等[29]發現f值用于鑒別胰腺癌與腫塊型胰腺炎的敏感度和特異度可達80.0%和89.9%，f值在胰腺癌與腫塊型胰腺炎中的診斷價值高于ADC值。這可能是由于胰腺導管腺癌與后者相比較具有更豐富的纖維組織和更少的血管。而Lee等[24]對胰腺癌及腫塊型胰腺炎研究表明，正常胰腺的ADC和f值明顯高于胰腺癌及腫塊型胰腺炎，腫塊型胰腺炎ADC和D值明顯低于胰腺癌，ADC和D值有助于胰腺癌和腫塊型胰腺炎的鑒別。其原因可能是，腫塊型胰腺炎的形態學改變為胰腺小葉內或其周圍的結節狀硬變、鈣化，致管道系統改變，常伴有大量肉芽組織增生，而不同炎性過程的肉芽組織生理學表現不盡相同。

胰腺癌(pancreatic cancer，PC)為胰腺最常見的惡性腫瘤，起病隱匿、進展迅速，侵襲性強、致死率高、預后極差，因此早期診斷和準確分期尤為重要。Hao等[30]對胰腺癌和良性胰腺腫瘤進行單指數模型DWI研究，發現b=700s/mm2時對胰腺良惡性腫瘤的鑒別有意義。Kang等[21]用IVIM DWI研究胰腺常見腫瘤、慢性胰腺炎和正常胰腺，結果顯示，f值有助于三者的鑒別診斷；此外。該文獻還研究了胰腺癌、神經內分泌腫瘤和導管內乳頭狀黏液性腫瘤，結果表明，D*及f值對于胰腺導管腺癌及神經內分泌癌的鑒別診斷比ADC及D值更有價值。究其原因可能是，胰腺導管腺癌屬于乏血供腫瘤，而神經內分泌癌的血供較豐富，造成兩者在反映灌注信息的參數(D*值及f值)上有顯著差異。此外，此研究中還發現惡性胰腺導管內乳頭狀瘤的D*值及f值較良性明顯升高，而ADC值及D值均明顯減低，ROC曲線分析后得出f值對于病變良惡性的鑒別診斷最有價值。Klau等[31]研究發現f值和微血管密度有良好的相關性；胰腺導管腺癌的f值明顯低于胰腺神經內分泌瘤，D值則顯著偏高。Kim等[19]發現胰腺導管腺癌的f和D*值明顯低于正常胰腺；ROC曲線顯示f值在區別胰腺導管腺癌和正常胰腺的診斷性能最佳；胰腺實性假乳頭狀腫瘤的D*值明顯低于正常胰腺；神經內分泌瘤的f值明顯高于胰腺導管腺癌。總之，IVIM DWI的相關參數對各型胰腺腫瘤的鑒別有一定意義，它可能是診斷和鑒別診斷胰腺病變的有效指標，但其各個參數的診斷價值還有待于進一步擴大樣本量進行更深層次的研究。

影響因素及參數建議

目前多模態DWI技術仍存在很多問題，如DWI模型本身的限制以及呼吸及胃腸蠕動等原因，高b值時，圖像的信噪比及位置重合差；低信噪比環境時數據的擬合誤差大；低b值范圍難以精確測量組織信號衰減程度[38]；不同b值的參數間是否具有可比性以及其一致性等問題。此外，在DWI的應用過程中有多種因素可能造成結果的偏差：不同b值DWI的結果可能不同。Lemke等[32]提出了腦、肝、腎等部位的b值大小及分布的優化方案,認為以30個以上的b值為佳，但由于成像時間等臨床條件的限制，4～10個b值也可得到較為滿意的參數值。只要b值足夠多且分布合理，b值可不再影響參數值測量的準確性[34]。Klauss等[34]采用10個b值對胰腺進行研究，同樣取得了較好的效果。Park等[41]提出D*值的可重復性最差，建議在IVIM算法中采用分段擬合、循序漸進的方法，或設定約束閾值來限制IVIM參數值的范圍，從而提高數值的準確性。Koh等[35]建議使用6到8個b值，并采用多次信號平均的方法，選用較少的高b值(如2～3個)而采用較多的低b值(4個以上)，將數據采集重點集中在對灌注敏感的范圍內。然而，到目前為止，還沒有研究顯示約束函數對測量參數有效果。

不同的磁場強度和TE值也可能對結果有一定影響。Cui等[36]在3.0T和1.5T MRI研究中發現，肝的ADC及D值可重復性較高，f值存在一定的差異，D*的差異則很大。Bisdas等[37]研究顯示，腦部病變中f值的測量受到TE值的影響。Lemk等[11]研究發現，隨著TE的增加f值顯著增加，而弛豫時間補償f值沒有對TE表現出顯著的依賴。

自由呼吸、呼吸門控觸發、屏氣等不同掃描方式對于參數穩定性及可重復性也可能造成影響，Neli等[38]研究證實前兩者無差異。在生物組織中水分子的擴散不僅是一種簡單的熱運動,還取決于與細胞膜的相互作用、組織隔間和細胞內容物。因此，某些情況下IVIM的灌注參數可能受到其它生理活動的影響，如腺體分泌、導管內液體流動等，這可能導致低b值時組織信號的衰減，并且難以與灌注效應相區別[39]。

展望

多模態DWI可在細胞和分子水平探索組織的生理學特點，更準確地量化水分子的擴散運動，揭示組織的異質性，描述體素水平的病理生理學變化，提高診斷的敏感性和特異性。它無需使用對比劑，可用于危重患者及腎功能不全者。在區分各型胰腺炎、胰腺良惡性病變及各種不同類型的胰腺腫瘤方面有較好的效果，對于胰腺疾病的早期診斷、腫瘤分級、定量觀察、評估預后和隨訪觀察等方面有指導意義。雖然拉伸指數模型目前仍處于研究階段，臨床應用較少，但卻提供了新的研究方向。不同的生理病理條件下，水通道蛋白的分布、表達以及水分子通過速度不同，尤其在病理狀態下，AQP介導的主動轉運比簡單擴散的作用更大[41]。胰腺組織中主要分布有AQP3、AQP8和AQP12，AQP12的機制尚未完全研究清楚。水分子有望作為特異性的小分子探針，進行活體細胞凋亡、分化增殖和遷移等過程的研究，這對藥物開發有一定意義[42]。DWI有望在臨床應用中提供胰腺組織水通道蛋白轉運方面的信息，為疾病的發生、發展過程提供更加詳細的評估。然而其b值的設置、呼吸運動模式、場強及TE的選擇等可能影響其參數的準確性，在進行臨床研究時需要結合相關研究結果進行進一步的探索。除了胰腺，DWI在肝臟、腎臟、子宮、前列腺和胃腸等臟器中的研究也逐漸增多，已取得了一定效果，相信該技術將為臨床診療提供更豐富的影像學信息，使MRI分子影像學研究進入新的里程。

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637000 四川，四川省醫學影像學重點實驗室，川北醫學院附屬醫院放射科(石林、黃小華、劉翠蘭、劉夢苓、徐紅霞)；637000 成都，成都市第六人民醫院(石林、鄭小華)

石林(1987-)，女，陜西人，碩士，住院醫師，主要從事胸腹部影像診斷工作。

黃小華，E-mail:15082797553@163.com

四川省教育廳基金項目(16ZA0228)

R445.2： R735.9

A

1000-0313(2017)08-0880-05

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.08.021

2017-01-16

2017-05-02)