從藥品質量控制到制劑創新：新的機遇與挑戰

王霞

進入21世紀，我們的醫藥工業整體發展形勢喜人。據中國藥學會不完全統計，我國醫藥工業產值已超過GDP的4%，可見醫藥產品除了治病救人，也在國民經濟發展中占有重要的位置，藥政管理部門也分別從藥品質量管理、制劑創新以及新分子實體發現等不同層次加強了管理。近日，本刊記者就關于從藥品質量控制到制劑創新面臨的新的機遇與挑戰等話題，采訪了哈爾濱醫科大學大慶校區藥學院副院長、藥劑教研室主任彭海生教授。

從產業結構調整看待一致性評價

藥品作為特殊商品，其有效性與安全性同樣重要，不可偏廢。據了解，目前固體制劑的一致性評價已經取得共識，藥品生產企業已由觀望轉為積極作為，積極配合政策的落實。近年來，國內的藥物研發能力取得較大進步，對藥品質量控制的水平不斷提高。率先出臺的政策當然是從應用面廣、出現問題多的固體制劑入手。行業大數據表明，固體制劑在不同企業、不同批次間指標參數波動較大，療效與安全性難以保證。因此，國家食品藥品管理部門明確要求那些“相同企業、不同批次”“不同企業、不同批次”的口服固體制劑要在三個水平上達到一致，即藥學等效、生物學等效及臨床療效等效。

彭海生教授對此介紹說，三個層次各不相同。對于生產企業而言，最為容易實現的是藥學等效。即便是最容易的藥學等效，也存在諸多挑戰。它受到包括活性物質（API）的純度、晶型及有關物質種類及殘留量、所選輔料的純度、雜質含量、制劑工藝參數及成型設備的影響。因此，簡單的藥學等效要基于藥企、輔料生產廠家、制劑設備等諸多因素的限制。最難的臨床等效就必須考慮到患者的個體因素，雖然不能過于悲觀地說每個患者情況各不相同，但可以明確的是，患者遺傳背景、體征、病情存在差異，這給臨床等效評價帶來了一定的挑戰。有很大比例的病人需要聯合用藥，這進一步增強了評價的困難。一致性評價將會帶動原料藥生產企業、輔料生產廠家以及制劑設備公司加大投入，推陳出新，共同完成口服固體制劑一致性的目標。

他還認為，從群眾的角度講，一致性是個起碼的要求，但對企業而言，卻是巨大的投入。從發展的角度看，這又是不得不為的、時代發展的必然趨勢，總不能讓老百姓稀里糊涂地吃些不治病的糖丸安慰自己吧。在國際競爭如此激烈的今天，簡單依賴鋪天蓋地的廣告進行夸大其詞的宣傳，儼然已成為過去；遵照規律、實事求是，才符合事物發展規律。

精準醫療需要依托制劑創新

隨著精準醫療技術的發展，人們也逐漸認識到靶向制劑的重要性，其觀念已由過去的簡單重視發現新的活性分子轉變到給藥系統的研制工作中來。“十二·五”期間，國家根據科技的發展，提出了促進生命科學各領域進一步融合，加速利用生物技術與信息、材料、大數據分析等先進手段助力藥物研發，為靶向藥物、細胞制劑、成像診斷、器械的研發提供支撐。靶向藥物已由基礎研究變成了現實產品，走進了臨床應用。然而，即便是靶向性非常明確的抗體藥物，在適應癥方面也沒達到盡善盡美，藥物不良反應依然嚴重存在。

彭海生教授表示，當前，理想的藥物制劑還存在很大的發展空間，科研人員在起效時間、有效時程、釋藥空間（位置）上探索提升制劑創新的可行性。在起效時間上，又根據病情需要分為速效、延遲及擇時釋放。急救藥物需要快速釋放藥物，縮短藥物入血時間、及早達到治療濃度成為首要目的。通過優選水溶性好、崩解快的輔料，采用先進工藝進行制劑成型可以加速藥物的溶解，縮短藥物發揮療效的時間，分散片主要是在釋藥速度方面做文章。考慮到一些疾病發生部位不在上消化道，而口服藥物又必須途經胃及十二指腸，包衣輔料（如丙烯酸酯類）的出現為此鋪平了道路。

“除了考慮制劑本身的因素外，機體因素也是藥物制劑設計必須考慮的因素。以脂質體為例，第一代普通脂質體由于受到網狀內皮系統的清除作用，難以發揮療效。” 彭海生教授解釋說，為此，研究人員在脂質體表面進行了聚乙二醇（PEG）的修飾，延長了藥物在體內存在的時間，克服了巨噬細胞的吞噬清除作用，發揮了長效作用，創造出一種長循環脂質體。該類納米制劑需要合成磷脂作為輔料，目前國內生產脂質體企業主要依賴進口，國內尚無企業注冊該類輔料，市場嚴重依賴進口，這嚴重制約了下一代靶向脂質體的研發，它影響的不只是現有產品的生產，同樣制約著產業向更高水平發展。在二代脂質體的生產過程中所需功能磷脂外，作為起始原料的功能性聚乙二醇同樣非常重要，市場也未見有藥用輔料批文的功能性聚乙二醇銷售。當下開始實施的藥用輔料關聯審評，對于報批企業而言則進一步提高了輔料的研發難度，盡管在安全性方面有了新的提高。

同時彭海生教授也指出，二代脂質體僅僅解決了循環中存在時間長短的問題，而更多的靶向機制卻未曾觸及。隨著分子生物學技術的發展，包括脂質體在內的第三代納米制劑將接近于臨床應用。在進入臨床應用之前，需要回答的問題還非常多。比如，實現靶向制劑的機制是什么，不同的設計理念所需證明的基礎醫學問題又各不相同。不同的給藥途徑納米制劑面臨的科學問題也各不相同。四川大學的黃園教授設計了一種納米制劑，并在中國藥學會主辦的中國藥物制劑大會上報告了該制劑按照先后時間順序依次跨越親水性的胃腸道黏膜屏障和親脂性的腸上皮屏障，促進了藥物的吸收利用；同樣，北京大學藥學部的張煊教授根據細胞攝取機制構建了環境響應的可伸縮折疊的雙靶納米載體，實現了高靶向、高攝取的目的。針對腫瘤耐藥機制，中國藥劑學委員會副主任委員呂萬良教授課題組一直致力于探索腫瘤耐藥形成機制，并針對靶點需要利用合理復方納米制劑，實現抑制腫瘤多藥耐藥的目的，多篇高質量的SCI文章發表在國際高水平雜志上，獲得了行業的普遍認可。北京大學的張強教授，四川大學的何勤教授，復旦大學的陸偉躍教授、蔣新國教授、蔣晨教授等在提高難溶性藥物溶解度、藥物跨越組織屏障、藥物分子靶向機制等方面做出了貢獻，促進了精準醫療的發展。

納米技術促進視蹤、

診斷、治療一體化

可視化，特別是微觀可視化一直是研究人員努力追求的目標。原位腫瘤患者手術治療后復發的主要因素是腫瘤生長邊界不清，難以實現全部切除，殘余的腫瘤細胞術后繼續惡變所致。臨床醫生特別希望能在可視情況下進行腫瘤組織的摘除，以控制腫瘤的復發。這就需要有能夠識別腫瘤細胞的發光藥物，構建清晰的腫瘤邊緣輪廓，輔助臨床醫生進行手術。從治療的角度而言，人們也希望知道藥物分子到底在哪里，他的空間位置是否影響其療效發揮。過去人們以血中藥物濃度進行藥代動力學房室模型分析，由于模型過于簡單，擬合結果對臨床療效相關性有待加強，不能指明藥物分子的體內行走路線，不利于新藥、制劑的創新研究。

彭海生教授介紹說，利用納米技術開展診療一體化是一個理想的方向。于是科學家們采用納米化技術試圖將熒光染料、金屬納米顆粒、量子點以及放射性核素等與藥物包裹到一個納米顆粒中，利用多種模式成像技術監測藥物在體內、細胞內的行走路線進行動態分析。組織水平上，觀察藥物在疾病器官的分布、滯留時間，以此判斷藥物的體內代謝行為；細胞水平上，監測藥物在亞細胞器的分布與代謝動力學規律。為此，還專門形成了一個高水平的SCI收錄期刊（Theranostics）報道研究人員在此方面取得的進展。一些基礎研究的設備如Micro CT、小動物光學成像系統、小動物光聲系統等投入應用，從形態結構、流體到組織功能成像，步步深入。

“人們常說眼見為實，但成像結果的通病就是眼見未必是實，結果往往被單一的成像結果所掩蓋。” 彭海生教授解釋說，有時為了防止出現假陽性結果，往往需要多種成像技術同時應用。多模式成像技術可以克服單一成像的弱點，是當下的研究重點。2017年，哈爾濱醫科大學附屬第四醫院的申寶忠教授帶領的團隊獲得了重大儀器專項支持，項目重點研究多種模式成像設備的研發，項目資助8500萬元，可見國家對診療領域的重視與扶持力度。通常而言，科學家希望納米載體粒度小，但是納米級別的顆粒載藥能力有限，同時由于納米材料的尺寸特征所限，光學分辨率限制了微觀領域的觀察，特別是納米制劑在細胞、細胞器水平的行為，往往得到一些似是而非的結果。在大體水平上，面臨的困難就是組織穿透能力問題。光學信號穿透組織后發生的衰減（包括散射和衍射）導致應用受限，降低信號精度和觀察深度，基礎研究多以鼠等小動物進行就是這個原因。

“對于患者而言，他們理解的靶向藥物是只殺敵人的，這實際是個夢想，也是個誤區。” 彭海生教授進一步指出，靶向性只是一個相對而言的概念，它永無止境。科學家依據已有的受體理論、抗體-抗原結合理論、酶-底物理論設計靶向制劑，取得了一些可喜的結果，但還不理想。因此，他們想到的是利用雙靶、多靶，進一步提高靶向性。這就需要一個前提，目標細胞需要具備雙靶、多靶的差異性物質基礎，簡單地羅列靶分子未必能實現設計者的初衷；而無論脂質體、膠束或者其他納米載體，要想實現靶向性，載體表面靶分子修飾是一個需要共同面對的問題。這里就不得不談一下連接分子（Linker），常用的當然是聚乙二醇分子。聚乙二醇分子具有親水性，起到抑制巨噬細胞清除作用的同時，又可以作為連接分子發揮功能。為簡化科研，合成了一些具備點擊化學反應（Click Reaction）的功能性連接分子。他們將表面修飾限制在生物學可接受的范圍之內，不過多影響細胞生理行為。但僅此一點，也還未見相對完善系統的研究報道。將來假如靶向納米載體進入臨床應用，構建他們所需的各類輔料必須經過系統研究，逐步獲得注冊、批準應用才可，那么最有希望的功能性聚乙二醇類輔料應該放在首位，盡管現在政策還有些謹慎保守。

靶向制劑面臨的機遇與挑戰

彭海生教授表示，當前，在已知基因背景的情況下，精準醫療能夠做到有的放矢、日益精準。作為治療的主要介質，納米藥物必然大展身手。然而，在靶向納米制劑進入臨床應用前，有大量的科學問題需要回答。首先，納米藥物進入機體后，有哪些意想不到的、尚未引起注意到的事件發生？對于機體的免疫系統、神經系統、循環系統等等的影響是什么樣的？長期靶組織蓄積會不會導致新的病變？其次，進行靶向制劑優化的原則是什么？如何設計載體的表面分子以增強靶向能力？多種靶分子間是否存在相互干涉？而且這種干涉是否會帶來新的問題，目前還未見相關報道。再次，科研人員一直在依據已有的受體理論等相關學說設計新的靶向制劑，也一定程度上解決了靶向性問題；但這種設計還是一種靜態設計，沒能考慮生物體的動態因素，特別是未能將微觀的細胞應答反應、宏觀的機體網絡調節考慮進來。簡單地講，在給藥之前所有的假設還都成立，而在給藥之后由于宏觀調節、微觀反應微環境發生了改變，靶向性、治療效果可能發生了尚未掌握的變化，如何將這些變化考慮到設計之中，也是一個挑戰。最后，盡管靶向制劑是人們夢寐以求的方向，但從用藥經濟學考慮靶向制劑，由于制備工藝復雜，考慮因素多，必然導致成本高昂，這對研發者、生產企業都負擔較大，而這一切必然由消費者來承擔，不可避免地限制了普通消費者的使用。因此，如何簡化制備工藝條件，化繁為簡則更是難能可貴的希望。

彭海生教授還建議理工醫藥結合，促進精準醫療。他認為制劑創新已經嚴重依賴多學科的發展，精準醫療同樣離不開制劑創新。他介紹說，由哈爾濱工業大學曹文武教授、哈爾濱醫科大學附屬第一醫院心內科主任田野教授發起的理工醫交叉學術會議已經舉辦了8屆，最近一屆在2017年1月7日由哈爾濱醫科大學附屬四院承辦，與會專家層級不斷提高，交流內容也更為深入。會上報道了利用光、聲手段實現腫瘤、動脈硬化斑塊的有效精準治療。同時，廈門大學等不同高校、臨床醫生報告了儀器設備研發、光（聲）敏劑的研發進展。一些臨床醫生也報道了光（聲）動力治療的臨床病例，取得了意想不到的結果。遺憾的是，會議缺乏更多的藥學專家，還未見關注光（聲）敏劑作用機理的報道，對于聲敏劑的作用機制還處于假想階段，以致于無法設計、優化新的臨床需要的光（聲）敏劑。盡管光（聲）治療在臨床治療腫瘤、動脈硬化斑塊上獲得了較好效果，但是，光（聲）敏劑的體內代謝規律意味著同樣會產生不良反應，依托定向暴露光、聲，可以減小不良反應，但并不理想。因此，利用制劑技術開發靶向光（聲）敏劑特別值得深入研究。

專家簡介

彭海生，神經生物學博士，心血管藥理學、材料學博士后，藥劑學教授，碩士研究生導師，現任哈爾濱醫科大學大慶校區藥學院副書記、副院長、藥劑教研室主任。系國家自然基金委員會評審專家、國際控釋協會會員、中國神經科學會會員、教育部學位中心函審專家，黑龍江省重大項目評審專家、黑龍江省藥理學會會員，大慶市“十三·五”生物類、科技類規劃評審專家；2013年入選大慶市高端人才庫、大慶藥學會理事。曾先后到北京大學藥學院、美國艾奧瓦州立大訪問學習。主持國家自然基金、省自然重點基金課題17項，共發表科研論文65篇，其中26篇發表在SCI收錄雜志上，被引用大于500次。現為多家國際期刊編委。先后獲伏立康唑、米格列奈等5項三類新藥臨床批件；其中鹽酸舍曲林已經上市，合作企業獲得了良好的經濟效益和社會效益。獲省市自然科學學術成果獎二等獎9項；主（參）編《藥物制劑技術》等教材、著作5部。為多家國際期刊審稿人。獲哈醫大優秀教師、大慶市火炬突擊手、哈醫大優秀黨員、大慶市優秀科技工作者、大慶市青年科技獎等多項榮譽稱號。