早發型重度子癇前期發病機制的研究進展

何玉娥

[摘要]早發型重度子癇前期發病早、病情重、進展快、母體并發癥、圍生兒病死率高，發病越早，妊娠結局越差，眾多學者對其發病機制進行大量研究，期望能針對發病機制制定出應對治療措施、控制病情發展。結合實際情況，本文對早發型重度子癇前期發病機制研究進展情況作簡要綜述。

[關鍵詞]早發型；重度子癇前期；發病機制；研究進展

[中圖分類號] R714.24+5 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）02（a）-0020-03

Research progress on the pathogenesis of early-onset severe preeclampsia

HE Yu-e

Department of Obstetrics，People′s Hospital of Hezhou City in Guangxi Zhuang Autonomous Region，Hezhou 542800，China

[Abstract]Early onset severe preeclampsia is featured by early onset，severe condition，rapid progression，and high incidence of maternal complications and fatality rate in perinatal infants，the earlier the onset of it，the pregnancy outcome becomes poorer.Many scholars did quite a lot research on its pathomechanism in order to draft the corresponding measure targeted on the pathogenesis and control the development of disease.Together with the actual situation，the paper briefly reviews the pathomechanism of EOSP.

[Key words]Early onset；Severe preeclampsia；Pathogenesis；Research progress

早發型重度子癇前期（EOSP）為懷孕期間特有疾病，其為造成孕產婦和圍生兒死亡的關鍵性因素，屬特有性疾病。目前關于EOSP概念國內外界定不一，國內多數學者以發病孕齡≤34周為EOSP，孕齡>34周為晚發型[1]。EOSP臨床表現常伴有母體腦、心、肝、腎以及胎盤功多器官損害，特點是發病早、病情重、進展快，因此其病因成為國內外學者的關注熱點[2]。

1胎盤-子宮血管重鑄不足、胎盤淺著床

1.1正常“血管重鑄”過程

正常妊娠時，滋養細胞浸入子宮蛻膜，與螺旋動脈接觸，螺旋動脈終末端被滋養細胞突破，滋養細胞進入血管壁中，并逆行擴張至蛻膜-子宮交界處。在細胞浸潤的環境下，螺旋狀動脈會直接替代血管內皮，纖維樣組織逐漸替代血管肌肉彈性層。完成螺旋動脈“血管重鑄”，以致血管腔擴大，阻力下降，提高胎盤血液灌流量。通過子宮胎盤循環的終末動脈-子宮螺旋動脈可直接運送血液到胎盤絨毛。

1.2 EOSP“血管重鑄”過程

EOSP胎盤子宮血管重鑄不足，導致胎盤缺血，影響胎兒發育。國外學者對胎盤著床位置全子宮形態學情況加以研究，結果證實，罹患早發型子癇前期者的胎盤凋亡速率顯著上升，滋養細胞侵入數量不夠，會對胎盤血管重塑造成影響，進而引致胎兒缺氧，在這種情況下，滋養細胞加速凋亡，胎盤著床較淺，螺旋小動脈狹窄，血管內壁損傷，內皮生長因子、胎盤生長因子異常，引發子癇前期。李志杰等[3]研究測定孕婦胎盤組織和血清合體滋養細胞層微絨毛膜（STBM）在重度子癇前期的表達情況，揭示孕婦血清的STBM源于胎盤組織細胞凋亡。該疾病患者的胎盤以及血清中STBM水平上升，證實其胎盤滋養細胞在早期嚴重凋亡，重度子癇前期血清和胎盤中STBM水平升高，EOSP孕婦血清和胎盤中STBM水平異常升高，表明EOSP胎盤的合體滋養細胞凋亡早且嚴重，“血管重鑄”嚴重不足。Caniggia等[4]通過臨床實驗證實，之所以出現先兆性子癇，其原因和氧氣供應不足或滋養層細胞對于氧分子提升敏感度削弱存在關聯性，在這種情況下，正常轉化生長因子（TGF-β3）下調受到影響，令滋養層無法正常的入侵和延伸，進而引致淺著床現象出現，最后發展為子癇，滋養細胞缺少血液供應和氧氣供應，其為該疾病發病的原因之一，內皮細胞受損是引發子癇前期的通路之一和重要組成部分。STBM主要源自胎盤滋養細胞凋亡，壞死脫落的STBM被認為是損傷全身血管內皮的毒性因子[5]。重度子癇前期時，滋養細胞缺血缺氧可能是重度子癇前期發病的起始病因，而內皮細胞損傷是導致子癇前期的最終通路和重要環節。STBM胎盤所釋放的有害因子會進入到母體循環之中，進而對其血管內皮細胞造成損傷，并影響其功能發揮，形成惡性循環。近期研究[6]發現，正常晚期妊娠和子癇前期含有滋養細胞表達的腫瘤轉移因的 kiss-1 mRNA及其蛋白表達，隨著患者病情的不斷加重，kiss-1表達量有所上升，表達基質金屬蛋白酶（MMP-9）逐漸下降，研究表明kiss-1可在基因水平上抑制 MMP-9的轉錄和活性，在子癇前期發生兩者表達失衡，EOSP kiss-1 mRNA表達顯著高于晚發型，與滋養細胞浸潤能力下降和新生兒預后密切相關。劉大艷等[7]的研究在6%氧濃度下體外培養代謝過程中的犬尿氨酸和色氨酸，證實胎盤絨毛組織代謝物質內中犬尿氨酸的濃度顯著升高于晚發型，表明早發型與晚發型重度子癇前期的發病機制可能不同。

2凝血功能改變

2.1凝血功能指標極其作用

臨床評估患者凝血功能包括病患凝血功能包含國際標準化比值（INR），凝血酶原時間（PT），APT、凝血時間（TT）、抗凝血活酶Ⅲ（A-Ⅲ）活性、FIB、血小板計數。血漿內數量最多的凝血因子為纖維蛋白原，其在酶的作用下轉化為纖維蛋白，這種物質會提升血液黏稠度，令機體血液處于高凝狀態。通過FIB的連接使血小板聚集，成為血栓。血液若處于高凝狀態，其PT，APT以及TT時間顯著減少，纖維蛋白原含量上升。在正常情況下，孕期的凝血因子Ⅱ-X含量比非孕期要高，血小板計數無顯著變化。令PT和APTT輕度下降，纖維蛋白原水平比非孕期提升50%，纖溶酶原水平上升，纖溶活性下降，優球蛋白溶解時長顯著加長，使妊娠女性血液處于高凝狀態，其也被稱之為血栓前狀態[8]。

2.2重度子癇者凝血指標/功能改變情況

重度子癇前期血液存在止血、凝血和抗凝、纖溶系統失衡狀態，表現內源性和外源性凝血功能均增強，抗凝血功能減弱，凝血功能提升。內源性凝血因子含量明顯比正常孕婦高。抗凝蛋白含量卻減少或結構異常，纖溶因子含量減低或活性減弱；血小板和白細胞被激活或功能亢進；血管內皮細胞受損或受刺激。EOSP處于過高凝狀態，研究表明重度子癇前期早發型患者的抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）含量明顯低于晚發型[9]，其降低幅度與病情嚴重程度成正比，而FIB及栓溶二聚體（D-Dimer）明顯高于晚發型，凝血四項PT明顯縮短。內皮細胞缺失完整性，該物質分泌與合成等系列性抗凝血以及凝血因子發生顯著變化，例如TF數量顯著提升和相關性血友病因子（vWF）分泌增加啟動外源性凝血途徑，前列環素/血栓烷素（PGI2/TXA2）比例失調激活血小板、使血小板黏附與暴露的膠原上并聚集形成血栓，AT-Ⅲ和tPA分泌減少、抗凝活性下降、使血液處于病理性高凝狀態，機體具血栓形成傾向[10]。高水平同型半胱氨酸會令血管內皮受損，促進血小板凝集，活化凝血活酶，削弱纖維作用，提升血栓形成概率[11]。在此同時推進血管痙攣進展情況，凝血功能異常，引致繼發性纖溶亢進。張常樂等[12]研究顯示早發型子癇前期患者血清同型半胱氨酸明顯增高，隨著患者疾病進展，高凝狀態持續存在，血漿內D-二聚體和同型半胱氨酸水平顯著提升，兩者之間存在正比關系。

3 遺傳基因表達

近年隨著分子生物學研究的進展，發現EOSP與基因的異常表達及其多態性相關，如與血管活性物質失衡、血管內皮損傷相關基因有內皮型一氧化氮合酶（eNOS）基因、血管內皮生長因子（VEGF）基因、血管緊張素轉化酶（ACE）基因，凝血因子V Leiden（FVL）基因、凝血酶原（PT）基因、亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因、纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）基因等凝血功能相關基因的突變相關，其他因子如蛋白S、蛋白C缺乏也與EOSP有關。Gerhardt 等[13]研究發現血管緊張素原（AGT）基因多態性與EOSP相關，攜帶有AGT基因TT型的婦女易發生早發型重度PT基因G20210A突變導致PT濃度與活性增高，研究發現G20210A變異攜帶者的子癇前期的發病時間明顯提早；PAI-1水平上升，過度抑制纖溶酶原激活，導致絨毛及螺旋小動脈內血栓形成。子癇前期孕婦PAI-1基因突變發生率明顯升高[14]。APTT、PT縮短明顯，纖維蛋白原增加，凝血功能亢進，血液呈過高凝狀態，纖溶活性降低，D-二聚體增加，血栓形成傾向增加。

4免疫因素相關

相關研究不斷地深入，有學者指出，就臨床表現上來看，該疾病和多種自身免疫系統疾病存在相似之處，如血小板減少、微血管病性溶血、血栓形成、神經精神系統的損傷等，得出EOSP的發病與免疫相關的基因如人類白細胞抗原（HLA）基因、腫瘤壞死因子α（TNF-α）基因、Toll樣受體4（TLR4）和NOD2基因。楊孜[15]研究顯示抗磷脂抗體綜合征（APS）是早發型重子痛前期發病的基礎，APA包括抗心磷脂抗體（ACA）和狼瘡凝血因子（LA），其中ACA能夠全面抑制前列環素合成，令血栓素與其比例失衡[16]，降低蛋白C活性程度，降低并結合抗凝血酶Ⅲ功效，誘導內皮VCAM-1，ICAM-1等黏附性蛋白表達，進而引發血栓。有研究證實[17]，該疾病的發生和APS和抗磷脂抗體存在較強關聯性。Schemata等[18]證實疾病 ACA-IgM 滴度和抗磷脂抗體陽性情況顯著比晚發型高。肖海燕等[19]的研究發現子癇前期，胎盤早剝和早產與APS相關，ACA在孕晚期/孕中期與LDL發生交叉性反應，進而引致血管內皮受損，引發代謝綜合征。其與β2-GPI相互結合，全面抑制抗凝活性，進而加速血栓形成，最終引致疾病發生。研究表明早發組抗凝血酶活性顯著低于晚發型，抗凝血酶及二聚體顯著異于晚發型，得出抗磷脂抗體綜合征與EOSP發病密切相關，臨床上孕婦的病理妊娠表現是多樣化的，不限于早產、流產，還可出現子癇前期、胎兒生長受限等。

綜上所述， EOSP是嚴重的妊娠期特有疾病，有嚴重的并發癥，發病機制有多元性、復雜性、內皮損害、凝血機制障礙、胎盤損害因素、遺傳性凝血因子突變與早發型子癇前期的發生發展和并發嚴重并發癥密切相關。不良結局就是血管缺血缺氧、靶器官關注不足、多臟器功能損害。

[參考文獻]

[1]張為遠，醒華.中華圍產醫學[M].北京：人民衛生出版社，2012：380.

[2]Kadyrov M，Kingdom JC，Huppertz B.Divergent trophoblast invasion and apoptosis in placental bed spiral arteries from pregnancies complicated by maternal anemia andearly-onset preeclampsia/intrauterine growth restriction[J].Am J Obstet Gynecol，2006，194（2）：557-563.

[3]李志杰，張文真，胡建秀.胎盤及外周血中STBM與早發型重度子癇前期病因的研究[J].實用婦產科雜志，2008， 11（11）：677-680.

[4]Caniggia I，Winter JL.Adriana and Luisa Castellucci Award lecture 2001.Hypoxia inducible factor-1：oxygen regulation of trophoblast differentiation in normal and pre-eclamptic pregnancies-a review[J].Placenta，2002，23：47-57.

[5]喬寵，王春輝，尚濤，等.胎盤組織Kiss-1及metastin表達在早發重度子癇前期發病中的作用及其與圍生結局的相關研究[J].中國婦幼保健，2007，22（25）：3571-3576.

[6]Caniggia I，Mostachfi H，Winter J，et al.Hypoxia-inducible factor-1 mediates the biological effects of oxygen on human trophoblast differentiation through TGF beta[J].J Clin Invest，2000，105（5）：577-587.

[7]劉大艷，陳士嶺，王晨虹，等.早發型與晚發型重度子癇前期患者胎盤絨毛組織代謝足跡差異的研究[J].南方醫科大學學報，2011，31（9）：1547-1549.

[8]謝幸，茍文麗.婦產科學[M].8版.北京：人民衛生出版社，2013：38.

[9]黎燕，張艦，張曉茗.血栓前狀態與早發型重度子癇前期發病的相關分析[J].醫學理論與實踐，2014，27（15）：1982-1984.

[10]汪麗萍，余艷紅.獲得性易栓癥對母嬰不良結局的影響[J].實用婦產科雜志，2009，25（3）：136-138.

[11]Osmanagaoglu MA，Topcuoglu K，Ozeren M，et al.Coagulation inhibitors in pre eclamptic pregnant women[J].Arch Gynecol Obstet，2005，271（3）：227-230.

[12]張常樂，李苑，孫素玉.早發型重度子癇前期患者血清同型半胱氨酸與血漿D-二聚體測定的臨床意義[J].中國優生與遺傳雜志，2008，16（5）：24，130.

[13]Gerhardt A，Goecke TW，Beckmann MW，et al.The G20210A prothrombin-gene mutation and the plasminogen activator inhibitor （PAI-1）5G/5G genotype are associated with early onset of severe preeclampsia[J].J Thromb Haemost，2005，3（4）：686-691.

[14]Yamada N，Arinami T，Yamakawa，et al.The 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene is associated with severe preeclampsia[J].J Hum Genet，2000， 45（3）：138-141.

[15]楊孜.早發型子癇前期臨床與基礎研究并進相得益彰[J].中囯婦產科臨床雜志，2010，11（4）：241-243.

[16]Branch DW，Silver RM，Blackwell JL，et al.Outcome of treated pregnancies in women with antiphospholipid syndrome： an update of the Utah experience[J].Obstet Gynecol，1992，80（4）：614-620.

[17]黎燕，韓志萍，王芳.早發型重度子癇前期母血中抗磷脂抗體及血栓前狀態變化的研究[J].中華臨床醫師雜志（電子版），2013，9（18）：8221-8224.

[18]Schemata HA，Nelson-Pieycy C，Khamashta MA.Management of pregnancy in antiphospholipid syndyome[J].Rheum Dis Clin North Am，2001，27：743-759.

[19]肖海燕，席雅娟.抗磷脂抗體綜合征、血栓前狀態與早發型重度子癇前期發病的相關研究[J].海南醫學，2013，24（16）：2406-2408.

（收稿日期：2016-12-14 本文編輯：顧雪菲）