低分子肝素聯合阿司匹林對復發性流產血栓前狀態的臨床價值

徐婉妍+++林朝鳳+++徐小鳳

[摘要]目的 探討低分子肝素聯合阿司匹林治療復發性流產血栓前狀態的臨床效果。方法 選取本院2013年12月～2015年12月診治的復發性流產血栓前狀態患者88例，根據治療方案分為兩組，對照組44例采用阿司匹林治療，觀察組44例采用低分子肝素聯合阿司匹林治療，比較兩組相關臨床指標、妊娠結局、不良反應發生率。結果 治療后，兩組的D-二聚體、纖溶酶原激活物抑制物-1水平顯著降低（P<0.01），抗凝血酶Ⅲ、β-人絨毛膜促性腺激素水平顯著增高，凝血酶時間顯著增長（P<0.01）。觀察組治療后的D-二聚體、纖溶酶原激活物抑制物-1水平，流產率、總不良反應發生率明顯低于對照組（P<0.01）。觀察組的抗凝血酶Ⅲ、β-人絨毛膜促性腺激素水平，早產活嬰率、足月產率、活產率明顯高于對照組，凝血酶時間明顯長于對照組（P<0.01）。結論 低分子肝素聯合阿司匹林治療復發性流產血栓前狀態的效果顯著，可明顯改善患者的臨床指征和妊娠結局，且安全性高，值得臨床推廣應用。

[關鍵詞]低分子肝素；流產；血栓；阿司匹林

[中圖分類號] R714.21 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2017）02（a）-0141-04

[Abstract]Objective To investigate clinical effect of Low Molecular Weight Heparin combined with Aspirin in the treatment of pre-thrombotic state of recurrent abortion.Methods 88 patients with pre-thrombotic state of recurrent abortion diagnosed and treated in our hospital from December 2013 to December 2015 were selected and they were divided into two groups according to treatment plan.44 patients treated by Aspirin were selected as control group，while 44 patients treated by Low Molecular Weight Heparin combined with Aspirin were selected as observation group.Clinical related indexes，pregnancy outcome，the incidence of adverse reactions were compared between two groups.Results After treatment，D-two polymer and plasminogen activator inhibitor-1 level were decreased significantly in two groups （P<0.01）.Antithrombin Ⅲ，β-HCG level，thrombin time increased significantly in two groups（P<0.01）.D-two polymer，plasminogen activator inhibitor-1，abortion rate，incidence rate of adverse reactions in observation group were significantly lower than those in control group （P<0.01）.Antithrombin Ⅲ，β-HCG，thrombin time，preterm birth rate，term birth rate，live birth rate in observation group were significantly higher than those in control group （P<0.01）.Conclusion Low Molecular Weight Heparin combined with Aspirin have significant effect in treatment for pre-thrombotic state of recurrent abortion，which can improve the clinical indications and pregnancy outcome，which also has high safety and worthy of clinical and promotion and application.

[Key words]Low Molecular Weight Heparin；Abortion；Thrombosis；Aspirin

臨床上，復發性流產的發病率為1%～2%[1]。有報道顯示[2-3]，復發性流產的發生與機體凝血功能障礙有關，如血栓前狀態，該狀態是指持續高血凝引起血栓形成傾向，可為遺傳性，也可為獲得性，其中前者是由于凝血和纖溶相關的基因突變造成的，多數攜帶突變基因的患者無臨床表現未得到確診，接受暴露后，血栓風險增加，易發生復發性流產；后者主要為磷脂抗體綜合征、獲得性高同型半胱氨酸血癥及各種引發血液高凝疾病所致。臨床藥物治療較為常用，但不同藥物的療效是有差異的，且安全性也不一樣。如何提高療效，并降低并發癥風險，一直是臨床醫生關注的熱點話題。本研究對44例復發性流產血栓前狀態患者實施低分子肝素聯合阿司匹林治療，效果顯著，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取本院2013年12月～2015年12月診治的復發性流產血栓前狀態患者88例。入選標準：符合《婦產科學》診斷標準[4]，自然流產連續發生3次及以上，每次發生流產在或不在同一妊娠月份，檢測指標中，抗心磷脂抗體陽性，抗β2糖蛋白抗體1>20 U/ml，纖溶異常（FDP、D-二聚體、3P試驗中一項或多項異常）。研究取得患者同意，簽訂知情同意書，經醫院醫學倫理委員會通過。排除標準：孕婦生殖器有器質性病變者，患有免疫系統疾病、血液系統疾病、精神性疾病、無法配合治療者。根據治療方案分為兩組，對照組44例，年齡21～42歲，平均（31.5±5.8）歲，流產次數3～7次，平均（4.1±0.8）次。觀察組44例，年齡21～43歲，平均（31.2±5.3）歲，流產次數3～7次，平均（4.0±0.9）次。兩組的年齡、流產次數比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

對照組采用阿司匹林（柳河修正制藥有限公司，國藥準字H22020147，規格25 mg）治療。口服75 mg/次，1次/d，用藥至分娩前24 h。觀察組采用低分子肝素[葛蘭素史克（中國）投資有限公司，國藥準字J20040119，規格1.0 ml∶9500 IU]聯合阿司匹林治療。阿司匹林用法同對照組，低分子肝素用法如下：皮下注射2850 IU/次，1次/d，用藥至分娩前24 h。

于治療前后，檢測患者相關臨床指標（D-二聚體、纖溶酶原激活物抑制物-1、抗凝血酶Ⅲ、β-人絨毛膜促性腺激素、凝血酶時間），觀察妊娠結局（早產活嬰、足月產、流產、活產），記錄并發癥（妊娠高血壓、胎兒生長受限、血小板減少、胃腸道反應）發生情況。

1.3統計學方法

數據采用SPSS 16.0軟件進行統計學分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料以率表示，采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組相關臨床指標的比較

治療后，兩組的D-二聚體、纖溶酶原激活物抑制物-1水平顯著降低（P<0.01），兩組的抗凝血酶Ⅲ、β-人絨毛膜促性腺激素水平顯著增高，凝血酶時間顯著增長（P<0.01）。觀察組治療后的D-二聚體、纖溶酶原激活物抑制物-1水平明顯低于對照組（P<0.01），抗凝血酶Ⅲ、β-人絨毛膜促性腺激素水平明顯高于對照組，凝血酶時間明顯長于對照組（P<0.01）（表1）。

2.2兩組妊娠結局的比較

觀察組的早產活嬰率、足月產率、活產率明顯高于對照組（P<0.05），流產率明顯低于對照組（P<0.01）（表2）。

2.3兩組總不良反應發生率的比較

觀察組的總不良反應發生率明顯低于對照組（P<0.01）（表3）。

3討論

復發性流產又稱習慣性流產，指妊娠20周前連續至少2次胎兒或妊娠產物丟失的情況。復發性流產的患者中能夠識別其病因的僅占50%[5-6]，主要包括染色體異常、母體生殖道異常、母體內分泌異常、免疫功能異常、生殖道感染、宮頸功能不全及血栓形成傾向等。

血栓前狀態是指體內凝血因子濃度升高，或凝血抑制物濃度降低而產生的血液易凝狀態，但尚未達到形成血栓的程度，或形成的少量血栓正處于溶解狀態。諸多研究發現[7-8]，血栓前狀態與復發性流產的發生有一定關系，臨床上使用抗凝治療也取得了較為滿意的效果。血栓前狀態分為先天性和獲得性兩種。先天性是由患者體內有關凝血和纖溶的基因突變造成，如凝血因子Ⅴ突變、凝血酶原基因突變、蛋白C缺陷癥等。后天性則主要是由抗磷脂抗體綜合征、獲得性高半胱氨酸血癥以及各種引起血液高凝狀態的疾病所致。先天性血栓形成傾向導致自然流產的具體機制尚未闡明，目前研究得比較多的是抗磷脂抗體綜合征，并已肯定其與妊娠早、中期胎兒不保有關[9-10]。分析機制如下：高凝狀態使子宮胎盤部位血流狀態改變，易形成局部微血栓（嚴重的甚至造成胎盤梗死），使胎盤血供減少，導致胚胎或胎兒缺血、缺氧，引起胚胎或胎兒發育不良，甚至停止發育而導致流產。

臨床治療中，以藥物治療較為常見，阿司匹林是傳統藥物，在體內具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的釋放反應，抑制血小板的聚集，這與TXA2生成的減少有關[11-12]。低分子肝素是由普通肝素解聚制備而成的一類分子量較低的肝素的總稱，具有Ⅹα活性，對凝血酶及其他凝血因子影響不大。其抗凝血因子Ⅹα活性/抗凝血酶活系用化學或酶法使普通肝素解聚而成，平均分子量約4～6 kD。具有選擇性抗凝血性比值一般為1.5～4.0，而普通肝素為1左右，分子量越低，抗凝血因子Ⅹα活性越強，這樣就使抗血栓作用與出血作用分離，保持了肝素的抗血栓作用而降低了出血的危險。因而認為，低分子肝素可用于復發性流產血栓前狀態的臨床治療[13-14]。

本研究結果顯示，治療后，兩組的D-二聚體、纖溶酶原激活物抑制物-1水平顯著降低，抗凝血酶Ⅲ、β-人絨毛膜促性腺激素水平增高，凝血酶時間顯著曾長。觀察組治療后的D-二聚體、纖溶酶原激活物抑制物-1水平明顯低于對照組，抗凝血酶Ⅲ、β-人絨毛膜促性腺激素水平明顯高于對照組，凝血酶時間明顯長于對照組，說明低分子肝素聯合阿司匹林治療復發性流產血栓前狀態，可明顯改善患者臨床指征[15]。D-二聚體來源于纖溶酶溶解的交聯纖維蛋白凝塊，是纖維蛋白單體經活化因子ⅩⅢ交聯后，再經纖溶酶水解所產生的一種特異性降解產物，是一個特異性的纖溶過程標記物，主要反映纖維蛋白溶解功能。纖溶酶原激活物抑制物-1屬于組織纖溶酶原激活物，為體內最強烈的抑制物，保持組織纖溶酶原激活物與纖溶酶原激活物抑制物-1平衡直接關系到纖溶狀態。抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑，與凝血酶通過精氨酸-絲氨酸肽鍵相結合，形成ATⅢ凝血酶復合物而使酶滅活。肝素與ATⅢ所含的賴氨酸結合后引起ATⅢ構象改變，使ATⅢ所含的精氨酸殘基更易與凝血酶的絲氨酸殘基結合。一旦肝素-ATⅢ凝血酶復合物形成，肝素就從復合物上解離，再次與另一分子ATⅢ結合而被反復利用。ATⅢ-凝血酶復合物則被網狀內皮系統所消除。因而認為，抑制凝血酶活性的作用與肝素分子長度有關。人絨毛膜促性腺激素是由胎盤的滋養層細胞分泌的一種糖蛋白，它是由α和β二聚體的糖蛋白組成。人絨毛膜促性腺激素αβ，由合體滋養細胞合成。α亞基與垂體分泌的卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）和促甲狀腺激素（TSH）等基本相似，故相互間能發生交叉反應，而β亞基的結構各不相似。β-HCG于β-LH結構相近，但最后24個氨基酸延長部分在β-LH中不存在。凝血酶時間是指在血漿中加入標準化的凝血酶溶液后，測定開始出現纖維蛋白絲所需的時間。凝血酶時間延長說明纖溶亢進。

本研究結果還顯示，觀察組的早產活嬰率、足月產率、活產率明顯高于對照組，流產率、并發癥發生率明顯低于對照組，說明低分子肝素聯合阿司匹林治療復發性流產血栓前狀態的效果顯著，可明顯改善患者的妊娠結局，且安全性高，值得臨床推廣應用，但此次研究也存在一定弊端，樣本量較少，需要進一步擴大樣本量再進行探討。

[參考文獻]

[1]蘇琳，孫燕.原因不明復發性流產相關研究進展[J].實用醫學雜志，2012，28（8）：1369-1371.

[2]王敬華，張弘.不明原因復發性流產患者凝血功能狀態觀察[J].山東醫藥，2016，56（2）：82-83.

[3]楊曉玲，蘇婭別嘉，陳丹，等.復發性流產患者凝血功能與流產次數的相關性[J].昆明醫科大學學報，2015，36（12）：88-90.

[4]樂杰.婦產科學[M].6版.北京：人民衛生出版社，2005：89-92.

[5]趙花，苗竹林，韋相才，等.復發性流產的病因分析及治療新進展[J].臨床醫學，2013，33（2）：104-108.

[6]羅振宇，柴冬寧，李萍，等.復發性流產病因分析及免疫治療[J].中國婦幼保健，2016，31（4）：782-784.

[7]付雪梅，王丹，郝鵬鍇，等.阿司匹林聯合低分子肝素治療血栓前狀態致復發性流產84例臨床分析[J].中國婦幼保健，2016，31（8）：1681-1683.

[8]褚蘊，趙宏利.血栓前狀態所致復發性流產的中西醫研究進展[J].黑龍江中醫藥，2015，44（4）：82-84.

[9]楊殿福.抗磷脂綜合征致妊娠丟失的中醫治療[J].中國性科學，2012，21（7）：73-74，80.

[10]陳先俠，唐志霞，孟祥蓮，等.抗磷脂抗體綜合征與早發型子癇前期的相關性[J].實用醫學雜志，2015，31（20）：3308-，3311.

[11]王慧娟，李增彥.肝素聯合阿司匹林治療不明原因復發性流產的療效觀察[J].國際婦產科學雜志，2014，41（2）：207-208.

[12]楊欽靈，陳麗華，米建峰，等.小劑量阿司匹林聯合維生素E孕前干預D2聚體升高型復發性流產96例療效分析[J].中國婦幼保健，2012，27（16）：2497-2499.

[13]喬娟，張園，鐘梅，等.低分子肝素在子癇前期和復發性流產中的應用進展[J].實用醫學雜志，2013，29（12）：1894-1896.

[14]梁蓉，石通和，劉淑芳，等.阿司匹林聯合低分子肝素治療血栓前狀態致早期復發性流產的效果評價[J].中國現代醫生，2014，52（16）：63-65.

[15]鄭紅艷.阿司匹林聯合低分子肝素治療血栓前狀態致早期復發性流產的臨床療效分析[J].醫藥前沿，2014，10（29）：19-20.

（收稿日期：2016-08-29 本文編輯：許俊琴）