凝血酶原時間在慢性乙型肝炎肝纖維化中的臨床價值

王曉梅 顏迎春 李魯平 張明香 王巖 楊晴

·論著·

凝血酶原時間在慢性乙型肝炎肝纖維化中的臨床價值

王曉梅 顏迎春 李魯平 張明香 王巖 楊晴

目的 評價凝血酶原時間(PT)在慢性乙型肝炎(CHB)肝纖維化中的價值。方法 423例經肝活檢證實的慢性乙型肝炎患者, 收集不同肝纖維化分期的PT、凝血酶原百分活動度(PTA)及國際標準化比值(INR)的檢測結果。利用ROC曲線分析判斷其診斷肝纖維化以及早期肝硬化的價值。結果 PT、PTA、INR既與炎癥分級相關又與纖維化分期相關, 偏相關分析顯示PT、PTA、INR均與肝纖維化分期有相關性(rp=0.273、-0.273、0.273, 均P＜0.05)。其中PTA與肝纖維化分期負相關。S0～S4五組間PT、PTA、INR經Kruskal-Wallis H檢驗差異有統計學意義(H=104.2、104.0、104.2, P=0.000<0.05)。兩兩比較顯示：S0～S2組間PT、PTA、INR比較差異無統計學意義(P＞0.05)；在S3及S4顯著升高或降低, 并且S4與S0、S1、S2、S3比較差異有統計學意義(Z=7.941、8.309、7.533、4.723, P＜0.05)。S3與S0、S1、S2比較差異有統計學意義(Z=4.094、4.596、3.624, P＜0.05)。PT、PTA界值為13.5和78.9%時, 診斷早期肝硬化(S4)的AUROC均為0.820, 靈敏度為66.3%和66.3%, 特異度為85.7%和85.5%, 準確率為82.0%和81.8%。結論 PT、PTA對早期肝硬化的診斷具有一定臨床價值, 但靈敏度較低, 需聯合其他無創指標綜合判斷。

肝纖維化；慢性乙型肝炎；凝血酶原時間

主要反映肝臟合成功能以及病情的嚴重程度。但它對肝纖維化程度的影響鮮有報道, 據此本文將具有肝活檢病理檢查的423例CHB患者的凝血結果進行分析, 探討其對肝纖維化程度的診斷價值, 為無創診斷提供依據?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009～2013年入住本院進行肝穿刺活檢的CHB患者423例, 其中男292例(69.0%), 女131例(31.0%)；年齡23～41歲, 中位年齡31歲；肝組織鏡下匯管區個數(9.74±1.60)個。肝纖維化病理分期：S0 78例(18.4%)、S1 88例(20.8%)、S2 87例(20.6%)、S3 90例(21.3%)、S4 80例(18.9%)。炎癥分級：G1 108例(25.5%)、G2 105例(24.8%)、G3 169例(40.0%)、G4 41例(9.7%)。本研究經醫院倫理委員會批準同意。

1.2 納入標準與排除標準 診斷符合2005年慢性乙肝防治指南標準［1］。排除同時或重疊感染其他嗜肝病毒者以及合并脂肪肝等其他種類肝病、失代償期肝硬化和腫瘤者；近期未接受過影響凝血功能的藥物等。

1.3 組織學檢查方法 肝活檢采用16G肝穿針經皮負壓針吸活檢, 吸取的肝組織以10%甲醛溶液固定, 石蠟包埋切片, HE、Masson和(或)浸銀染色。病理診斷由3位有經驗的病理醫師閱片, 按照文獻［1］標準進行, 將肝纖維化程度分為S0～S4五期, 炎癥分級分為G0～G4五級。

1.4 血液檢查方法 受檢者于肝穿刺前3 d內清晨空腹,臥床靜息狀態下采集肘靜脈血, 于當日上午檢測完畢。包括PT、PTA、INR。PT正常范圍：11～13 s；PTA正常范圍：80%～120%；INR正常范圍：0.8～1.5；儀器采用日本SysmexCA-1500全自動血凝儀。

1.5 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件進行統計學處理。計量資料以均數 ± 標準差(±s)表示；計數資料以率(%)表示；多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗以及Mann-Whitney U檢驗；雙因素相關分析采用Spearman等級相關分析及偏相關分析；診斷試驗評價采用受試者工作特征曲線下面積(AUROC)進行(0.7～0.9時較有診斷價值, 0.9以上有較高診斷價值)。顯著性檢驗確定為雙側性, P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 PT與肝纖維化分期的相關分析 PT、PTA、INR既與炎癥分級相關又與纖維化分期相關, 偏相關分析顯示PT、PTA、INR均與肝纖維化分期有相關性(rp=0.273、-0.273、0.273,均P＜0.05)。其中PTA與肝纖維化分期負相關。見表1。

2.2 PT在不同肝纖維化分期中的變化 S0～S4五組間PT、PTA、INR經Kruskal-Wallis H檢驗差異有統計學意義(H=104.2、104.0、104.2, P=0.000<0.05)。兩兩比較顯示：S0～S2組間PT、PTA、INR比較差異無統計學意義(P＞0.05)；在S3及S4顯著升高或降低, 并且S4與S0、S1、S2、S3比較差異有統計學意義(Z=7.941、8.309、7.533、4.723, P＜0.05)。S3與S0、S1、S2比較差異有統計學意義(Z=4.094、4.596、3.624, P＜0.05)。見表2。

2.3 PT診斷肝纖維化程度的ROC曲線分析 PT、PTA界值為13.5和78.9%時, 診斷早期肝硬化(S4)的AUROC均為0.820, 靈敏度為66.3%和66.3%, 特異度為85.7%和85.5%,準確率為82.0%和81.8%。見表3, 表4, 圖1。

表1 423患者PT與肝纖維化分期的相關分析

表2 PT在不同肝纖維化分期中的變化(±s)

表2 PT在不同肝纖維化分期中的變化(±s)

注：與S0、S1、S2比較,aP＜0.05；與S3比較,bP＜0.05

纖維化分期例數PT(s)PTA(%)INR S07811.9±1.091.9±8.61.0±0.1 S18812.0±1.092.4±8.71.0±0.1 S28712.2±1.390.5±9.91.0±0.1 S390 12.8±1.4a 84.2±11.8a1.1±0.1aS480 14.1±1.8ab 75.1±11.9ab1.2±0.2ab

表3 PT診斷肝纖維化程度的AUROC分析

表4 PT診斷肝纖維化程度的評價

圖1 PT診斷早期肝硬化的ROC曲線

3 討論

肝纖維化是肝臟對慢性肝損傷的一種修復反應。我國慢性乙肝防治指南［1］將肝纖維化分為S0～S4五期, 即：彌漫性纖維增生, 被分割的肝細胞團呈不同程度的再生及假小葉形成。早期肝硬化是一個可逆的病理過程。目前認為肝纖維化的實質是由于肝細胞的炎癥壞死而導致的細胞外基質的過度沉積, 因此肝組織的炎癥和纖維化具有密切的關系［2-6］。PT、PTA、INR是實驗室報告PT的三種方式, 本文研究顯示, 若控制炎癥分級對纖維化分期的影響, PT三項指標均與肝纖維化分期有相關性(rp=0.273、-0.273、0.273, 均P＜0.05)。與多數報道一致, 說明PT可反映CHB患者肝纖維化的嚴重程度［7-10］。在肝纖維化病理分期中, 三項指標在S0～S2組間比較差異無統計學意義(P＞0.05), 僅在S3和S4期開始升高或降低,至S4期達到最高或最低值, 并且與S3比較差異有統計學意義(P＜0.05)。推測PT可能在S3～4(進展期纖維化)和S4(早期肝硬化)的診斷中有一定價值。進一步ROC曲線分析顯示PT、PTA、INR的AUROC幾乎相等, 但INR診斷兩種纖維化程度的界值幾乎相同, 均為1.1, 屬正常范圍, 難以區分兩種纖維化程度, 可能在終末期肝硬化的評估中更具有意義。PT和PTA診斷進展期纖維化的AUROC為0.762和0.761, 最佳靈敏度為63.6%和63.3%, 特異度為78.9%和80.2%, 準確率為72.8%和73.2%, 此時界值為12.7和84.4, 均在正常值范圍, 并且靈敏度特異度及準確率均不高, 單獨應用較難準確判斷是否存在纖維化以及判斷肝纖維化的程度。PT和PTA診斷早期肝硬化的AUROC均為0.820, 界值為13.5和78.9時,靈敏度為66.3%和66.3%, 特異度為85.7%和85.5%, 準確率為82.0%和81.8%。靈敏度和特異度均低于文獻的研究, 可能因樣本量的差異等因素有關, 但與相關研究相近［11］。由于二者的界值均超出正常值范圍, 并且有一定的特異度和準確率, 因而具有一定的臨床意義, 但靈敏度不高, 單獨診斷存在一定漏診率。若聯合其他靈敏度較高的指標可提高診斷價值。由于纖維組織增生, 膽汁排泄等受到影響, 使脂溶性維生素K的吸收障礙, 維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ缺乏, 亦導致PT延長［12］。慢性肝病時只有在凝血因子下降30%～40%, PT才會延長, 與本文結果PT僅在肝纖維化后期即早期肝硬化階段才出現有意義的延長相符合。在肝纖維化的形成過程中有許多凝血因子以及其他因素的參與, 目前認為PT是肝纖維化形成中有意義的血液標志物［13,14］。

綜上所述, PT、PTA與肝纖維化病理分期相關, 對肝纖維化后期即早期肝硬化的診斷具有一定的價值, 可作為無創診斷的指標之一, 但靈敏度較低, 單獨應用價值有限。若臨床發現PT或PTA的檢測值超出正常值范圍, 應警惕是否發生早期肝硬化, 此時應聯合其他無創指標或無創模型綜合判斷, 以提高診斷價值。

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Clinical value of prothrombin time in chronic hepatitis B liver fibrosis

WANG Xiao-mei, YAN Ying-chun, LI Lu-ping, et al.Shenyang City Sixth People’s Hospital, Shenyang 110006, China

Objective To evaluate the value of prothrombin time (PT) in chronic hepatitis B (CHB) liver fibrosis.Methods There were 423 chronic hepatitis B patients confirmed by liver biopsy, and collection were made on testing results of PT, prothrombin activity (PTA) and international normalized ratio (INR) in different liver fibrosis stage.ROC curve analysis was used to determine its value in diagnosis of liver fibrosis and early liver cirrhosis.Results PT, PTA and INR are not only associated with inflammation classification but also associated with fibrosis stage.Partial correlation analysis showed that PT, PTA and INR all have correlation with liver fibrosis stage (rp=0.273, -0.273, 0.273, all P＜0.05), and PTA has negative correlation with liver fibrosis stage.S0～S4 five groups had statistically significant difference in PT, PTA and INR by Kruskal-Wallis H test (H=104.2, 104.0, 104.2, P=0.000<0.05).S0～S2 groups had no statistically significant difference in PT, PTA and INR according to pairwise comparison (P>0.05).They were significantly increase or decrease in S3 and S4, and S4 had statistically significant difference compared with S0, S1, S2 and S3 (Z=7.941, 8.309, 7.533, 4.723, P＜0.05).S3 had statistically significant difference compared with S0, S1 and S2 (Z=4.094, 4.596, 3.624, P＜0.05).When PT, PTA industry value were 13.5 and 78.9%, AUROC in diagnosis of early liver cirrhosis (S4) both was 0.820, with sensitivity as 66.3% and 66.3%, specificity as 85.7% and 85.5%, and accuracy rate as 82.0% and 81.8%.Conclusion PT and PTA have a certain clinical value in diagnosis of early liver cirrhosis, but with low sensitivity and they need to incorporate with other noninvasive indexes for comprehensive judgment.

Liver fibrosis; Chronic hepatitis B; Prothrombin time PT

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2017.05.001

2017-01-10］

110006 沈陽市第六人民醫院