扶正固本無糖顆粒的成型工藝研究

王曉艷，宋向梅，聶磊，胡利峰，趙衍慧，秦杰

（1．山西振東開元制藥有限公司，山西 長治 046108；2．山西振東制藥股份有限公司，山西 長治 047100）

扶正固本無糖顆粒的成型工藝研究

王曉艷1，宋向梅1，聶磊2，胡利峰1，趙衍慧1，秦杰1

（1．山西振東開元制藥有限公司，山西 長治 046108；2．山西振東制藥股份有限公司，山西 長治 047100）

目的：研究扶正固本無糖顆粒的最佳成型工藝。方法：首先優選扶正固本無糖顆粒的矯味劑；其次分別以顆粒質量、性狀、口感為指標優選乙醇濃度、稀釋劑與浸膏的比例及矯味劑的含量，確定最佳成型工藝條件，同時測定顆粒的流動性和吸濕性。結果：扶正固本無糖顆粒最佳成型工藝條件為：浸膏、糊精、甜菊素按1∶2∶0.03的比例混勻，以85%乙醇為潤濕劑；顆粒劑的平均堆密度為0.50 g/mL，休止角＜40o，臨界相對濕度約為61%。結論：優選的成型工藝制備的成品顆粒成型性好，吸濕性、流動性符合要求，在生產中易控制，為確定扶正固本無糖顆粒生產的工藝條件提供了科學依據。

扶正固本無糖顆粒；成型工藝；流動性；吸濕性

扶正固本顆粒由黃芩、茜草、淫羊藿、何首烏等8味藥材組成，具有益氣養陰、涼血解毒的功效，主要為食管癌、胃癌等氣陰兩虛兼熱毒證患者放化療時合并用藥，該制劑收載于國家藥品監督管理局標準[WS-5250（B-0250-2002）][1]。原方制劑中所用輔料矯味劑為蔗糖，含有大量糖分的顆粒劑使許多老年和禁糖者的用藥受到限制。為了滿足更多患者的需求，本實驗室在處方提取工藝確定的基礎上，改為新的矯味劑甜菊素，將其制成無糖型顆粒劑。為保證該制劑的質量，本研究對影響成型效果的主要因素乙醇濃度、清膏與稀釋劑的比例、矯味劑的含量（甜菊素/浸膏）進行優化，并考察其流動性與吸濕性，篩選出扶正固本無糖顆粒的最佳成型工藝條 件。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

電子天平YP3002（上海佑科儀器有限公司）；DHG-914OA型電熱恒溫鼓風干燥箱（上海一恒科技有限公司）；ZLB-80型旋轉制粒機（江蘇張家港市開創機械制造有限公司）；GB-10型攪拌機（江蘇泰興制藥機械二廠）。

1.2 試藥

浸膏（山西振東開元制藥有限公司，批號：201501），糊精（山西馭龍制藥有限公司，批號：F1502001），甜菊素（曲阜圣仁制藥有限公司，批號：F1504001），乙醇（70%，80%，90%，95%）。

2 實驗方法與結果

2.1 浸膏的制備

取處方量的人參加水提取2次，2 h/次，離心；藥渣與其余黃芩等7味藥材加水提取3次，1.5 h/次，離心，合并濾液，濃縮至相對密度為1.30～1.40（25℃）的浸膏。

2.2 輔料的選擇

原制劑中使用蔗糖、糊精作為稀釋劑，蔗糖兼有矯味的功能。本試驗制劑作為無糖顆粒劑，僅保留糊精作為稀釋劑。

2.2.1 輔料選擇依據常用的無糖型矯味劑主要有甜蜜素、甜菊素、高果糖、蛋白糖、木糖醇等。甜蜜素成本低廉，用量不超過0.07%，但安全性不高，食用有類似金屬后味；高果糖與木糖醇由于甜度小，用量較大；蛋白糖用量在0.01%～0.60%，甜菊素用量一般為0.07%[2]。

本制劑選用甜菊素作為矯味劑，并根據輔料與浸膏粉混勻后制成顆粒的吸濕性、成型性、溶化性與原制劑輔料蔗糖做質量評價對比。

2.2.2 實驗方法取“2.1”項下的浸膏粉，按照輔料:浸膏（1∶1）混勻，用適量90%乙醇作潤濕劑制軟材，測定成型性、溶化性以及吸濕性。糖粉過80目篩，14目篩制粒，60℃以下干燥至恒重。

①吸濕百分率的測定[3]：取底部盛有氯化鈉過飽和溶液的玻璃干燥器，干燥器內置一稱量瓶，放入25℃恒溫干燥箱內48 h，此時干燥器內的相對濕度為75%。在已恒重的扁稱量瓶底部放入厚約2 mm的藥粉，準確稱重后置于上述干燥器內。48 h后稱量，計算吸濕百分率，結果見表1。

②成型性測定[4]：取制備好的顆粒20 g，依次通過一號篩與四號篩，收集通過一號篩而不能通過四號篩的顆粒，稱重，以成型率100%為25分，結果見表1。

成型率＝過篩后顆粒質量/過篩前顆粒質量×100%。

③溶解性測定[5]：在干燥恒重的5 mL離心管（最小刻度0.1 mL）中加入精密稱定的樣品顆粒0.25 g，精密加入沸水5 mL，攪拌振蕩5 min，3 000 r/min離心15 min，棄去上清液，在80℃將殘渣烘干至恒重，精密稱定，計算溶化率，以溶化率100%為25分，結果見表1。

溶化率＝溶化顆粒質量/總顆粒質量×100%。

表1 兩種輔料與浸膏粉配伍的質量評價比較 （%）

根據表1中數據評分可看出新矯味劑在吸濕性、成型率方面優于蔗糖，溶解度相差不大。

2.3 制粒工藝條件的優選

制劑成型是將藥物成品與輔料進行加工處理，制成劑型，形成最終產品的過程。在制備工藝的研究中，影響顆粒成型效果的主要因素有：乙醇濃度、清膏與稀釋劑的比例、矯味劑的含量（甜菊素/清膏）。本試驗將這3種因素分別進行考察，每個因素選取3個水平，確定乙醇濃度，調整浸膏、糊精、甜菊素的比例，篩選最佳工藝配比。

2.3.1 制粒乙醇濃度的選擇稱取一定量的浸膏，分別以75%，80%，85%，90%的乙醇為潤濕劑，制粒，考察軟材情況、過篩難易、顆粒合格率以及顆粒的外觀和溶解性等，結果見表2。

表2 乙醇濃度對制粒的影響

由表2可以看出，乙醇濃度選擇85%所制的顆粒質量較佳。

2.3.2 浸膏與糊精比例的篩選[6]取浸膏與糊精，按1∶1.4，1∶1.6，1∶1.8，1∶2.0，1∶2.2混勻，并加入85%的乙醇制軟材，以顆粒的成型性狀為指標，選擇最適合的浸膏與糊精比例，結果見表3。

表3 浸膏與糊精不同比例成型結果比較

由表3結果可以看出，浸膏、糊精按1∶2.0制備軟材，顆粒成型較好。

2.3.3 甜菊素用量篩選取浸膏和糊精比例1∶2.0，甜菊素按浸膏量的0.01，0.02，0.03，0.05，0.07的比例，加入85%的乙醇制備軟材，品嘗其口感，結果見表4。

表4 甜菊素不同用量口感比較結果

實驗結果表明，按浸膏量∶甜菊素＝1∶0.03的比例制備軟材，顆粒甜味適當，口感較好。

綜合上述結果可以得出，最佳制粒工藝條件為：浸膏、糊精、甜菊素配比為1∶2.0∶0.03，用85%乙醇為潤濕劑制顆粒。

2.4 顆粒的流動性與吸濕性考察

2.4.1 堆密度的測定[7]將過篩后的顆粒放入干燥的量筒中，輕輕振動，讀出其近刻度處的V數（mL）；將過篩后的質量作為M（g），兩者的比值即為堆密度，結果見表5。

表5 顆粒堆密度測定結果

以上結果表明，該顆粒劑的平均堆密度為0.50 g/mL，為成品的包裝提供了依據。

2.4.2 休止角的測定[8]采用固定漏斗法，將漏斗固定于坐標紙之上，漏斗下口距紙高度為H，小心地將顆粒倒入漏斗，至錐體尖端接觸到漏斗下口，測定錐體半徑R，根據tgα＝H/R，計算出α。重復3次，計算平均值，結果見表6。

表6 顆粒休止角測定結果 （o）

以上結果表明，該顆粒休止角＜40o，流動性好，易于分裝。

2.4.3 臨界相對濕度的測定①吸濕平衡時間的考察：依照“2.2.2”中吸濕率的測定方法，取樣品5 g，每隔24 h稱重一次，計算各時間的吸濕百分率，結果見表7。

表7 吸濕百分率測定結果

以測定時間為橫坐標，顆粒吸濕率為縱坐標繪制曲線，即得顆粒吸濕平衡曲線，結果見圖1。

圖1 顆粒吸濕平衡曲線

結果表明，本顆粒劑在168 h后吸濕基本達到平衡，吸濕率不再明顯增大，故本品內容物的吸濕平衡時間為168 h。

②臨界相對濕度的測定[9]：取樣品顆粒14份，分為2組，每組7份，每份2 g，置于敞口的稱過質量并編號的稱量瓶中，精密稱定，打開稱量瓶蓋，分別放入不同濕度的玻璃干燥器中，在25℃烘箱放置168 h，取出稱量瓶，加蓋后精密稱定，計算樣品的水分含量，結果見表8。以水分百分含量為縱坐標，相對濕度為橫坐標作曲線，結果見圖2。

圖2 吸濕曲線

表8 臨界相對濕度的測定

以上結果表明，相對濕度在61%以下時，顆粒的吸水率較小，而在61%以上，顆粒吸濕性明顯增加。同時，根據吸濕曲線圖2顯示，該品種的臨界相對濕度為61%，故在制粒、分裝的過程中，環境濕度必須控制在61%以下，以減少水分對藥物性質及穩定性的影響。

2.5 口服量/次計算

原工藝規程中浸膏、糊精、蔗糖（1∶1∶3），每次服用15 g；本試驗制劑浸膏、糊精、甜菊素配比為1∶2.0∶0.03，每次服用量約為9 g，減少了患者每日的口服量。

3 討論

選擇合適的輔料和潤濕劑是成型工藝制得高質量顆粒的關鍵。輔料選擇應以最小用量和無不良影響為原則，并考慮生產成本。原制劑中使用蔗糖、糊精作為稀釋劑，蔗糖兼有矯味的功能。蔗糖作為矯味劑存在種種弊端，具有引濕性，用量過多會增加制粒困難，攝入過多會誘發或導致肥胖、齲齒、高血壓、冠心病、糖尿病等疾病；甜菊素作為無糖矯味劑，安全無毒、甜味純正、物理性質穩定，且用量極少。本實驗選擇糊精、甜菊素作為輔料進行制粒，與原制劑中蔗糖相比，可改善浸膏的吸濕性，成型性。

本研究采用單因素法考察了潤濕劑濃度、輔料（糊精、甜菊素）與浸膏的比例對扶正固本無糖顆粒成型工藝的影響，85%乙醇為潤濕劑，浸膏、糊精、甜菊素配比為1∶2.0∶0.03時，制成的顆粒質量穩定性高；成型性好、甜味適當；顆粒劑的平均堆密度為0.50 g/mL，休止角＜40°，流動性好，易于分裝；同時確定了扶正固本無糖顆粒的臨界相對濕度約為61%，為該產品生產車間的相對濕度控制提供了依據，以更好地控制成品水分。原顆粒制劑患者每次服用量為15 g，本試驗顆粒劑每次服用量為9 g，而每日服用次數不發生改變，減少了患者總服用量。

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本文編輯：魯守琴

Molding Technology of Sugar-free Fuzheng Guben Granules

Wang Xiao-yan1, Song Xiang-mei1, Nie Lei2, Hu Li-feng1, Zhao Yan-hui1, Qin Jie1
（1. Shanxi Zhendong Kaiyuan Pharmaceutical Co., Ltd., Shanxi Changzhi 046108, China; 2 Shanxi Zhendong Pharmaceutical Co. Ltd., Shanxi Changzhi 047100, China）

Objective：To optimize the molding technology of sugar-free fuzheng guben granules.Methods：The flavoring agent of sugar-free fuzheng guben granules was screened at first, based on which the technological condition for molding, such as ethanol concentration, the proportion of diluent to extract and the content of f avoring agent were optimized using the quality, property and taste of granules as indicators. Meanwhile, the granules were determined for mobility and hygroscopicity.Results：The technological condition for molding of sugar-free fuzheng guben granules was as follows: the ratio of extractum, dextrin and steviosin was 1︰2︰0.03, and 85% alcohol was used as a wetting agent. The bulk density of the prepared granules was 0.50 g/mL, while the repose angle was less than 40°, and the critical relative humidity was about 61%.Conclusion：The granules prepared by the optimized technology for molding showed good formability, hygroscopicity and mobility, which were easy to be controlled during production. It provided a scientif c basis for determining the optimal technical condition of sugar-free fuzheng guben granules.

Sugar-free Fuzheng Guben Granules; Molding Technology; Mobility; Hygroscopicity

R283.6

A

10.3969/j.issn.2096-3327.2017.02.003

2016 - 08 - 09

王曉艷，女，碩士。研究方向：生物化學與分子生物學。E-mail：wangxiaoyan5011@163.com

宋向梅，女，碩士。研究方向：中藥制劑。E-mail：271127499@qq.com