靜脈應用重組人腦利鈉肽對急性失代償性心力衰竭患者腎功能的影響

汪雁博 傅向華 谷新順

(河北醫科大學第二醫院心血管內科，河北 石家莊 050000)

靜脈應用重組人腦利鈉肽對急性失代償性心力衰竭患者腎功能的影響

汪雁博 傅向華 谷新順

(河北醫科大學第二醫院心血管內科，河北 石家莊 050000)

目的 系統評價重組人腦利鈉肽(rhBNP)對急性失代償性心力衰竭(ADHF)患者腎功能的影響。方法 檢索PubMed、EMbase、Cochrane圖書館、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、維普中文科技期刊、萬方數字化期刊群自創建至2014年9月發表的關于rhBNP對ADHF患者血肌酐水平(SCr)、腎小球濾過率(eGFR)及N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)影響的隨機對照臨床試驗，并追蹤已獲文獻的參考文獻。由2名研究者獨立進行質量評價和數據提取。采用RevMan4.2.8 軟件進行Meta分析。結果 共納入12項臨床研究，共計1 069例患者。Meta結果顯示，與對照組相比，rhBNP對ADHF患者SCr水平無明顯影響〔WMD=0.35，95%CI(-4.96，5.66)，P=0.90〕，但是rhBNP組患者GFR和肌酐清除率明顯下降(均P<0.001)。rhBNP對ADHF患者NT-proBNP水平有明顯改善作用〔WMD=-200.87，95%CI(-229.17，172.56)，P<0.001〕。結論 靜脈應用rhBNP在改善ADHF患者心功能的同時，可能對腎功能有不良影響。

急性失代償性心力衰竭；凍干重組人腦利鈉肽；腎功能；Meta分析

急性失代償性心力衰竭(ADHF)醫療花費巨大，臨床預后不佳〔1〕。在過去的幾十年中，盡管ADHF的治療策略不斷完善，但是其早期死亡率和再住院率仍然很高，這在合并腎功能不全的患者中尤為突出〔2〕。凍干重組人腦利鈉肽(rhBNP)是2001年美國FDA批準上市的人工重組的B型利鈉肽(BNP)，具有擴血管、排鈉利尿和神經內分泌保護作用〔3〕。近年來rhBNP已經廣泛應用于ADHF的治療中〔4，5〕，但是rhBNP對ADHF患者腎功能的影響仍存爭議〔6〕，尚缺乏多中心、大規模、隨機對照研究的循證醫學證據。本研究旨在采用Meta分析的方法系統評價臨床試驗中應用rhBNP對ADHF患者腎功能的影響。

1 材料與方法

1.1 檢索策略 檢索PubMed、EMbase、Cochrane圖書館、中國生物醫學文獻數據庫、中國期刊全文數據庫、維普中文科技期刊、萬方數字化期刊群等數據庫中所有已經發表的比較ADHF患者治療過程中應用rhBNP和常規治療的臨床研究。各數據庫檢索時間均從創建至2014年9月，語言不限。中文檢索詞包括：急性失代償性心力衰竭、腎功能、凍干重組人腦利鈉肽；英文檢索詞包括：acute decompensated heart failure；recombinant human brain natriuretic peptide；renal function。另外，用 Google、Medical Martix等搜索引擎在互聯網上查找相關的文獻，又根據已發表文獻中的參考文獻進行文獻追溯。最后根據文題及摘要查出與本研究有關的文獻并獲取全文。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準 ①隨機對照臨床試驗;②研究對象為各種病因導致的ADHF患者；③分別接受常規藥物治療和rhBNP治療；④文獻的評價標準中至少符合本研究選用的3項療效判定指標(如下所述)中的一項。

1.2.2 排除標準 ①研究文獻的樣本已被收錄，且其可提供的評價指標數據已被收錄；②找到的文獻或其摘要不能提供完整、有效數據者；③可能重復發表的文獻；④除外受試者先前接受冠脈旁路移植術(CABG)治療和心臟再同步治療的研究。

1.3 療效判斷指標 (1)腎功能變化：①血肌酐(SCr)峰值水平檢測；②腎小球濾過率(GFR)檢測；③肌酐清除率(CCR)；④尿素氮(BUN)；⑤尿量。(2)心功能評價：NT-proBNP水平；收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、左心室射血分數(LVEF)。

1.4 文獻篩選及質量評價 由2名評價員獨立進行文獻篩選和質量評價，按預先設計的表格提取資料。如遇分歧討論解決或交第三者判定。缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。對納入文獻的全文，依據 Cochrane 系統評價員手冊 4.2.6 的文獻質量評價方法進行評價。基于以上標準將納入研究分為 3個等級：A級(低度偏倚)：所用的評價指標均正確；B級(中度偏倚)：有一項或一項以上指標未描述；C級(高度偏倚)：有一項或一項以上指標不正確或未使用。

1.5 統計學方法 應用RevMan4.2.8統計軟件進行χ2檢驗。

2 結 果

2.1 檢索結果 本文初檢文獻共283篇，通過閱讀文題和摘要除外無關的文獻共230篇，除外非隨機對照試驗、大型研究階段報告中的重復分析以及未對SCr、GFR等指標進行觀察的試驗，最終入選符合條件的試驗12項〔7～18〕，共計患者1 069例。見表1。文獻〔7～13〕采用計算機隨機方法，文獻〔7～10,12〕實行了分配隱藏，全部文獻均為單盲試驗，且無ITT分析，均具有基線可比性；文獻〔7～10,12〕質量等級為A級，余均為B級。

2.2 Meta分析結果

2.2.1 rhBNP對ADHF患者SCr水平的影響 共納入7項研究〔8，10～12，14～16〕，各研究間無統計學異質性(I2=9.2%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：與對照組相比，rhBNP對ADHF患者SCr水平無明顯影響〔WMD=0.35，95%CI(-4.96，5.66)，P=0.90〕。見圖1。

2.2.2 rhBNP對ADHF患者GFR的影響 共納入6項研究〔10，11，13～16〕，各研究間有統計學異質性(I2=63.6%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：與對照組相比，rhBNP組患者GFR下降〔WMD= 10.84，95%CI(-9.93，11.75)，P<0.001〕。見圖2。

2.2.3 rhBNP對ADHF患者CCR的影響 共納入3項研究比較rhBNP對ADHF患者CCR的影響〔15，17，18〕，各研究間無統計學異質性(I2= 38.3%)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：rhBNP組患者CCR明顯下降〔WMD=-6.57，95%CI(-4.66，8.48)，P<0.001〕。見圖3。

表1 各納入研究的特征

圖1 rhBNP對ADHF患者SCr水平的影響

2.2.4 rhBNP對ADHF患者NT-proBNP水平的影響 共納入6項比較rhBNP對ADHF患者NT-proBNP水平的影響〔9，10，12，13，16，17〕，各研究間有統計學異質性(I2=93.0%)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：rhBNP對ADHF患者NT-proBNP水平有明顯改善作用〔WMD=-200.87，95%CI(-229.17，172.56)，P<0.001〕。見圖4。

圖2 rhBNP對ADHF患者GFR的影響

圖4 rhBNP對ADHF患者NT-proBNP水平的影響

2.3 發表偏倚 見圖5。基于rhBNP對ADHF患者NT-proBNP水平影響的漏斗圖分析顯示，漏斗圖的形狀基本對稱，可以初步認為，本研究受發表偏倚的影響較小。

圖5 基于rhBNP對ADHF患者NT-proBNP水平影響的漏斗圖

3 討 論

在過去20年里，心力衰竭已成為65歲以上住院患者的主要病因。ADHF的發生率與急性心肌梗死類似，每年約有100萬患者因ADHF住院，年死亡率率約為3%～4%，但是ADHF患者的90 d死亡率比急性心肌梗死高出10%。美國每年因心力衰竭支付的醫療費用高達330萬美元，主要用于ADHF患者住院治療期間的醫療費用〔2，19〕。ADHF的發生機制復雜，通常以靜脈充血的癥狀和體征不斷進展伴低心輸出量導致的終末器官功能下降為特征，主要臨床表現包括：全身容量超負荷、急性肺水腫和低心排綜合征。近年來，隨著研究的深入，神經體液因素在ADHF發生發展中所起的作用得到共識，認為ADHF的發生是神經體液因素共同作用的結果，BNP是目前研究最多的神經體液因子之一〔20〕。自2001年批準上市以來，rhBNP已經廣泛應用于ADHF的臨床治療中，取得了較好的臨床效果，獲得國內外心力衰竭治療指南的一致推薦。

然而，自Sackner-Bernstein等〔21〕的研究發現rhBNP對ADHF患者腎功能存在潛在影響以來，已有多項研究觀察rhBNP對腎功能的影響，但是研究結果仍存在爭議〔22〕。rhBNP對ADHF患者腎功能的影響來源于兩方面。一方面，rhBNP對腎臟的直接效應是增加GFR，主要機制是rhBNP具有擴張入球小動脈和出球小動脈，使腎小球囊內壓升高，進而使GFR增加。此外rhBNP還可以松弛腎系膜細胞，增加濾過面積，增加GFR。另一方面，rhBNP具有間接導致GFR的作用。rhBNP作為擴血管藥物，可導致體循環血壓下降，減少腎血流量，因而導致GFR下降。rhBNP還因抑制血管緊張素Ⅱ的合成(血管緊張素Ⅱ可以收縮出球小動脈，升高GFR)，導致GFR下降〔7，10，23〕。

本研究通過Meta分析的方法，對上述問題進行分析，以Scr水平、GFR和CCR作為評價ADHF患者腎功能的指標，以NT-proBNP水平作為心功能的評價指標，結果發現，靜脈應用rhBNP在改善ADHF患者心功能的同時，對腎功能有潛在不良影響。得出這一結果的原因，除了上述rhBNP對腎功能的影響作用外，由于系統評價為二次研究，其論證強度受到納入研究的質量等多種因素的影響，因此存在一定的局限性：首先，目前觀察rhBNP對ADHF患者腎功能的影響的相關研究均為小樣本研究，且各項研究中rhBNP的用藥劑量和用藥時間也存在差異；其次，入選研究中患者的年齡和治療前腎功能狀態也存在差異，可能對研究結果的分析產生影響；第三，由于不同研究中治療使用的正性肌力藥、利尿劑和血液凈化治療等方案存在差異，且觀察隨訪時間不同，可能對分析結果產生影響。

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〔2015-10-25修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢園)

傅向華(1954-)，男，主任醫師，博士生導師，主要從事介入心臟病學研究。

汪雁博(1983-)，女，醫學博士，主治醫師，主要從事介入心臟病學研究。

R541.6+1

A

1005-9202(2017)06-1368-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.06.027