白細胞介素1A基因3'-UTR I/D多態性與中國漢族人群癌癥易感性的Meta分析

劉芳騰 曲強冠 朱正明 溫詩瑤 黃傳喜

(南昌大學第二附屬醫院普外科，江西 南昌 330006)

白細胞介素1A基因3'-UTR I/D多態性與中國漢族人群癌癥易感性的Meta分析

劉芳騰 曲強冠1朱正明 溫詩瑤2黃傳喜3

(南昌大學第二附屬醫院普外科，江西 南昌 330006)

目的 綜合分析白細胞介素(IL)1A基因rs3783553單核苷酸多態性與中國漢族人群癌癥易感性的關系。方法 檢索Pubmed、Springer、EMBASE以及中國知網、萬方和生物醫學文獻數據庫，檢索有關IL-1A基因rs3783553位點多態性與癌癥易感性的病例對照研究，利用STATA12.0軟件行Meta分析,并進一步行亞組分析、敏感性分析及發表偏倚檢測。結果 本研究共納入14篇文獻，共計12 369例研究對象，其中癌癥患者5 708例，健康對照者6 661例。Meta分析結果顯示，等位基因模型I vs.D(OR=0.82,95%CI:0.75～0.89)、純合子模型II vs.DD(OR=0.62,95%CI:0.55～0.70)、雜合子模型ID vs.DD(OR=0.86,95%CI:0.80～0.93)、隱性基因模型II vs.ID/DD(OR=0.68,95%CI:0.60～0.76)以及顯性基因模型II/ID vs.DD(OR=0.81,95%CI:0.75～0.87)中各基因型的癌癥易感性差異均存在統計學意義(P均<0.05)。亞組分析結果顯示，該基因位點多態性可能與我國漢族人群罹患消化系統惡性腫瘤以及女性罹患生殖系統癌癥的風險降低有關。結論 IL-1A基因rs3783553多態性與中國漢族人口癌癥易感性相關，其中I等位基因可能是中國漢族人群的保護因素，而等位基因D則可能是其癌癥易感因素。

白細胞介素1A基因；rs3783553；單核苷酸多態性;腫瘤

惡性腫瘤嚴重威脅人類生命健康，每年都有數以百萬人死于癌癥。癌癥的發生發展是內外因素共同作用的結果，其中包括炎癥、不良飲食習慣等。而遺傳是癌癥發生的重要內在因素，其中易感基因的多態性是癌癥研究的重點之一。白細胞介素(IL)1作為一種促炎性細胞因子，與腫瘤的發生進展密切相關。而IL-1A是IL-1家族的重要成員之一，在炎癥、免疫反應中都扮演重要角色。研究發現，位于IL-1A 基因3'-UTR區的“TTCA”四堿基插入(I)/缺失(D)多態性位點被證實可影響IL-1A 基因的轉錄和蛋白表達，并且與多種惡性腫瘤的易感性存在顯著相關性〔1～3〕。本研究通過收集相關的病例對照研究行Meta分析，進一步綜合探討IL-1A 基因中rs3783553單核苷酸多態性與癌癥易感的關聯性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 綜合檢索Pubmed、Springer、EMBASE以及知網數據庫,萬方數據庫,中國生物醫學文獻數據庫。檢索時間截至2016年7月20日。外文數據庫檢索的關鍵詞有:“IL1A”“ rs3783553”“polymorphism”“cancer”“tumor”。中文數據庫檢索的關鍵詞包括:“白細胞介素1A基因”，“rs895819”，“癌癥”，“腫瘤”，“易感性”。

1.2 納入標準 (1)納入研究為評估IL-1A基因rs3783553位點多態性與癌癥易感性的病例對照研究;(2)病例組經病理證實為腫瘤的患者,對照組是健康志愿者或非腫瘤人群;(3)研究含有各基因型的詳細數據;(4)納入研究的對照組基因型分布符合哈迪伯格(H-W)遺傳平衡定律。

1.3 信息數據提取及質量評價

1.3.1 信息數據提取 每篇文獻的信息數據提取分別由2位研究成員獨立進行。提取的資料包括第一作者、文獻發表年份、國家、對照組來源、病例組對照組樣本含量、各基因型分布情況、基因檢測方法以及對照組哈迪伯格遺傳定律的P值。

1.3.2 納入文獻的質量評價 參照預先確定的標準進行文獻質量評估〔4,5〕，其中包括病例組對照組的來源情況、病例-對照匹配情況、檢測基因型的樣本情況以及樣本總含量5個方面。文獻質量總得分為0～18分,得分越高質量越好。分值≥12分認為是高質量文獻。

1.4 統計學方法 利用STATA12.0軟件行Meta分析。研究間的異質性通過利用I2檢驗以及Q檢驗來分析。若研究存在統計學異質性(I2>50%,PQ≤0.1),采用隨機效應模型,反之則采用固定效應模型進行Meta分析。分別計算各遺傳模型的合并比值比(OR)和95%可信區間(CI),并進一步行亞組分析。敏感性分析通過逐項剔除單個研究進行評估。

2 結 果

2.1 納入文獻信息情況 根據上述篩選標準，最終共納入14篇文獻〔1～3,6～16〕，共計5 708例癌癥患者和6 661例對照者。其中2篇為中文文獻，12篇為英文文獻，所有病例對照研究納入對象均為中國漢族人群。共涉及11種不同類型的癌癥，其中包括肝細胞癌(HC)、宮頸癌(CC)、胃癌(GC)各2篇文獻，鼻咽癌(NPC)、乳頭狀甲狀腺癌(PTC)、前列腺癌(PC)、卵巢癌(OC)、神經膠質瘤(Glioma)、大腸癌(CRC)、乳腺癌(BC)、子宮內膜癌(EC)各1篇文獻。質量評價提示納入的14篇文獻均為高質量研究(均≥12分),且對照組基因型均符合哈迪伯格遺傳平衡定律(P>0.05)。納入文獻的基本信息及質量評估見表1。

2.2 納入研究的Meta分析結果 等位基因模型(I vs.D)的異質性檢驗結果分別為I2=50.4%，故采用隨機模型。而純合子模型(II vs.DD)、雜合子模型(ID vs.DD)、隱性模型(II vs.ID/DD)以及顯性基因模型(II/ID vs.DD)異質性檢驗結果分別為I2=43.6%、I2=31.4%、I2=34.8%、I2=46.6%，均無明顯異質性，采用固定效應模型。按基因型進行分析,等位基因模型I vs.D(OR=0.82,95%CI:0.75～0.89)，純合子模型II vs.DD(OR=0.62，95%CI:0.55～0.70)，雜合子模型ID vs.DD(OR=0.86,95%CI:0.80～0.93)，隱性基因模型II vs.ID/DD(OR=0.68,95%CI:0.60～0.76)以及顯性基因模型II/ID vs.DD(OR=0.81,95%CI:0.75～0.87)中各基因型的癌癥易感性差異均存在統計學意義(P均<0.05,表2)。從合并結果可知，攜帶有等位基因I的個體罹患癌癥的風險降低，表明在我國漢族人群中等位基因I具有降低罹患癌癥風險的潛在價值，而基因D則可能是我國漢族人群罹患癌癥的遺傳易感因素。在納入的14項研究中，共有5項研究〔1,13,6,11,14〕對rs3783553位點多態性與我國漢族人群罹患消化道惡性腫瘤的易感性關系進行了報道，合并結果顯示,5種基因模型均與消化系統癌癥易感性相關(P均<0.05,表2)。而對該位點與我國漢族女性人群罹患生殖系統惡性腫瘤的易感性進行合并研究亦發現，除雜合子模型(ID vs.DD)未見統計學意義外(P>0.05)，其余4種基因型的癌癥易感性差異均有統計學意義(P均<0.05,表2)。由此可見，rs3783553位點多態性與消化系統癌癥以及女性生殖系統癌癥的易感性具有相關性，基因型II可能具有降低罹患這2大系統惡性腫瘤風險的潛在價值。

表1 納入文獻的基本特征

PB:來自人群；HP:來自醫院；PCR:聚合酶鏈反應

表2 IL-1A rs3783553 I/D基因多態性與我國漢族人群癌癥易感性關系的Meta 分析結果

DSC：消化系統惡性腫瘤；mTFGS:女性生殖系統惡性腫瘤

2.3 敏感性分析 對5種基因型分別通過逐項剔除單個研究時發現，所得的研究結論與原結果一致。表明該薈萃分析結果穩定性較好,結果較可靠。

2.4 發表偏倚 本研究對5種基因型分別通過漏斗圖分析(未顯示)、Egger 線性回歸法以及Begg秩相關法進行發表偏倚檢測。除隱性基因模型(II vs.ID/DD)外，其余4種基因模型結果顯示無明顯發表偏倚。對隱性基因模型(II vs.ID/DD)行剪補法校正識別，發現該模型漏斗圖不對稱并非由發表偏倚引起，即該模型并無明顯發表偏倚。其中Egger和Begg檢驗法結果見表3。

表3 Egger和Begg法檢驗發表偏倚結果

3 討 論

微小RNA(miRNA)作為一種新型的非編碼RNA，其與癌癥的關系已被廣泛研究。miRNA可與靶基因3'非翻譯區，即3'UTR結合，從而發揮轉錄后的調控功能。研究表明，miRNA靶基因3′ UTR的單核苷酸堿基變異與癌癥的易感性相關，其位點變異可影響miRNA與靶基因的結合能力，進而導致靶基因及其編碼蛋白表達的變化，從而影響個體對癌癥的易感性〔17〕。其中，miRNA-122在HC的發生進展中扮演著腫瘤抑制因子的作用,被認為是一種具有肝臟特異性的微小RNA，并且miRNA-122的超表達可以明顯抑制腫瘤血管的生成，從而有助于阻止腫瘤的惡性進展〔18,19〕。炎癥在腫瘤的發展過程中被視為一把雙刃劍，既可預防腫瘤的發生，也可促進腫瘤的生成〔20〕。IL-1作為一種重要的炎癥因子，可以引起一些重要的促炎基因的表達，同時也參與多種人類惡性腫瘤的發生發展〔21,22〕。

本研究結果發現，在我國漢族人群中，II基因型可能是一種保護性因子,而DD基因型則可能具有增加癌癥發病率的風險。且亞組分析結果顯示，白細胞介素-1A基因3'-UTR I/D多態性可能與漢族人口罹患消化系統惡性腫瘤以及漢族女性罹患生殖系統癌癥的風險降低存在相關關系，但由于本文納入有關研究文獻較少，所以該結論仍需進一步研究證實。根據現有文獻資料，我們認為IL-1A rs3783553多態性與我國漢族人口癌癥易感性具有一定的相關性。

本研究具有嚴格的納入及排除標準，并且每篇文獻評價質量得分均≥12分，符合高質量文獻的要求。并且通過敏感性分析，進一步檢測結論的穩定及可靠性，且均未見明顯的發表偏倚。故可認為本研究的結論較為可靠、可信。但IL-1A rs3783553多態性對于其他國家地區以及其他人種的影響尚無定論，并且該位點基因多態性與特定腫瘤的關系仍有待進一步高質量大樣本的研究確認。

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〔2016-10-19修回〕

(編輯 李相軍)

Association between rs3783553 polymorphism of IL-1A and susceptibility of cancer in Chinese Han population:Meta-analysis

LIU Fang-Teng,QU Qiang-Guan,ZHU Zheng-Ming,etal.

Department of General Surgery,the Second Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang 330006,Jiangxi,China

Objective To explore the association between rs3783553 polymorphism of IL-1A and the genetic susceptibility of cancer through a comprehensive meta-analysis．Methods The case-control studies from PubMed,Springer,EMBASE,CNKI,Wanfang database and CBM for the association between IL-1A gene rs3783553 polymorphisms and the genetic susceptibility of cancer were selected．This meta-analysis was performed by STATA 12.0 software,with calculating odds ratio and 95% confidence interval,and further subgroup analysis,sensitivity analysis and literature publication bias test.Results Fourteen case-control studies with 5 708 cases and 6 661 controls were analysed.The pooled results indicated that IL-1A rs3783553 polymorphism was significantly associated with cancer risk in Chinese Han people(I vs.D;OR=0.82,95%CI:0.75～0.89; II vs.DD,OR=0.62,95%CI:0.55～0.70; ID vs.DD,OR=0.86,95%CI:0.80～0.93; II vs.ID/DD,OR=0.68,95%CI:0.60～0.76; II/ID vs.DD,OR=0.81,95%CI:0.75～0.87).In the subgroup analyses,significant effects were also found among Chinese Han populations with digestive system carcinoma(DSC) and malignant tumors of female genital system(MTFGS).Conclusions There is an association between IL-1A rs3783553 I/D polymorphisms and the susceptibility to cancer in Chinese Han population.Besides,the I allelic gene of rs3783553 in IL-1A might be associated with protection from cancers,otherwise D allele may be the genetic predisposition factor in Chinese Han people.

Interleukin 1A gene; rs3783553; Single nucleotide polymorphisms; Tumor

國家自然科學基金項目(No.81560389)；南昌大學研究生創新基金資助項目(No.cx2015168)

黃傳喜(1970-)，男，副主任醫師，主要從事胃腸外科的臨床與基礎研究。

劉芳騰(1989-)，男，碩士，主要從事胃腸腫瘤的基礎與臨床研究。

R73

A

1005-9202(2017)06-1393-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.06.038

1 南昌大學第四臨床醫學院 2 南昌大學第二臨床醫學院

3 江西省永豐縣人民醫院普外一科