卡培他濱節拍化療聯合同期加量調強放療治療未手術食管癌54例臨床觀察

程剛，蔣祥德，張華鵬，楊培，劉華，顧康生 (安徽醫科大學第一附屬醫院，合肥300；亳州市人民醫院)

?

卡培他濱節拍化療聯合同期加量調強放療治療未手術食管癌54例臨床觀察

程剛1，2，蔣祥德2，張華鵬2，楊培2，劉華2，顧康生1
(1安徽醫科大學第一附屬醫院，合肥230022；2亳州市人民醫院)

目的 觀察卡培他濱節拍化療聯合同期加量調強放療治療未手術食管癌的臨床效果。方法 選取104例ⅠB～Ⅲ期未手術食管癌患者，隨機分為觀察組54例及對照組50例，觀察組選用低劑量單藥卡培他濱節拍化療,600 mg/m2,2次/d,于早晚飯后0.5 h吞服，每28 d為1個周期，共4個周期；對照組選擇PF方案(5-Fu 1 g/m2,d1～d4，DDP 75 mg/m2,d1；每28 d重復,共4個周期)。兩組均接受同期加量三維調強放射治療(SIB-IMRT)，PGTV 60.2 Gy/28 f，PTV 50.4 Gy/28 f；兩組依據放化療后反應情況給予1～2周期原方案化療；對于有復發或轉移者調整為含紫杉類和鉑類藥物化療。觀察兩組療效及不良反應情況。結果 觀察組、對照組客觀緩解率分別為90.7%、78.0%，兩組比較，P>0.05；觀察組、對照組腫瘤控制率分別為94.4%、84.0%，兩組比較，P<0.05。觀察組1、2、3年生存率分別為85.1%、68.5%、55.5%，對照組1、2、3年生存率分別為78.0%、58.0%、36.0%。不良反應方面，觀察組骨髓抑制、胃腸道反應、放射性食管炎、腎毒性、手足綜合征、放射性肺炎、食管狹窄、食管穿孔發生率均低于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P均<0.05)。觀察組在同步放化療耐受性方面明顯高于對照組。結論 聯合同期加量調強放療治療未手術食管癌患者時，單藥卡培他濱節拍化療的療效優于PF化療方案，且不良反應小，耐受性好。

食管癌；卡培他濱；節拍化療；加量放療

食管癌發病率高，且中晚期居多，單純手術、放療或化療效果欠佳，而同步放化療能提高食管癌治療效果[1]。近期多項Meta分析顯示，同步放化療可最大程度提高食管癌局部控制率并降低遠處轉移風險。三維調強放療較普通放療在提高腫瘤控制率及降低不良反應方面均有優勢；且多個臨床試驗提示采取同期加量三維調強放療方式能進一步提高腫瘤局部控制率，有更好的客觀緩解率[2]。標準PF方案、DOC+DDP方案、TAX方案、卡培他濱方案及S1方案等在同步放化療過程中均能增加腫瘤控制率并減少遠處轉移。節拍化療是一種新的化療藥物給藥方法，包括采取持續、短間歇或無間歇、低劑量的化療模式，化療藥物小劑量(常規劑量的1/3～1/10)持續高頻率給藥，作用于遺傳性質相對穩定的血管內皮細胞，減少腫瘤新生血管生成，控制腫瘤生長，不良反應低，易耐受；可作為目前食管癌放療時同步化療及維持治療的選擇[3]。卡培他濱作為5-FU類藥物在控制腫瘤細胞生長同時能增加腫瘤細胞對放射線的敏感性。卡培他濱節拍化療在肺癌、鼻咽癌、乳腺癌、胃癌及結直腸癌中療效可靠，不良反應低、耐受性好[4]，但在食道癌同步放化療中報道較少。2013年1月～2014年2月，我們觀察了卡培他濱節拍化療聯合同期加量調強放療治療未手術食管癌的臨床效果。現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2013年1月～2014年2月安徽醫科大學第一附屬醫院與毫州市人民醫院接受食管癌同步放化療的食管癌患者104例，男60例、女44例，年齡50～80歲。KPS>70分55例，≤70分49例；腫瘤直徑>5 cm者56例，≤5者48例；臨床分期為Ⅰ期15例，Ⅱ期46例，Ⅲ期43例；分化程度：高分化35例，中分化50例，低分化19例。納入標準：①入組患者均經上消化道造影或CT提示有腫瘤病灶，并經胃鏡活檢病理診斷為食管癌。②腫瘤病變長度(5.5±1.5)cm。③臨床分期參照AJCC第7版食管癌臨床分期標準及中國非手術治療食管癌臨床分期標準[5]進行食管癌分期均為ⅠB～Ⅲ期未接受手術的患者。④患者KPS 60～90分。⑤治療前無食管出血及穿孔征象。⑥無明顯遠處轉移。⑦無明顯骨髓抑制及肝腎功能異常。⑧預期生存在3個月以上。將104例患者隨機分為觀察組54例及對照組50例，兩組一般資料具有可比性。

1.2 治療方法 兩組患者均用美國瓦里安醫用電子直線加速器(23EX 型)行同期加量三維調強放射治療(SIB-IMRT)[6]。64排螺旋CT下掃描定位，采用直線加速器 6 MV-X線放療。CT增強掃描層厚3 mm，參照鋇餐X線結果及食管胃鏡結果，確定大體腫瘤靶區、臨床靶區、計劃靶區及危及器官。腫瘤靶區(GTV)的勾畫以影像學結果及內窺鏡結果可見的腫瘤長度，CT片顯示的原發腫瘤的大小。按照國際輻射單位和測量委員會的標準勾畫靶區及危險器官。PGTV總劑量60.2 Gy/28 f，PTV總劑量50.4 Gy/28 f。每周放療5次。臨床靶區內劑量為95%～110%等劑量線。計劃靶體積劑量為95%～110%等劑量線。肺部劑量 V5≤65%，兩肺V20≤28%，V30≤20%；脊髓最大劑量點≤45 Gy；心臟劑量V40<50%。觀察組選用低劑量單藥卡培他濱節拍化療,600 mg/m2,2次/d,于早晚飯后0.5 h用水吞服，每28 d為1個周期，共4個周期[7]；對照組參考RTOG 8501試驗選擇PF方案(5-Fu 1 g/m2,d1～d4，DDP 75 mg/m2,d1,每28 d重復,共4個周期)。PF方案是食管癌放化療中研究最多、應用較廣的化療方案[8]。化療過程中均使用高選擇性的5-HT3受體拮抗劑應對化療嘔吐情況。密切觀察化療不良反應，并每周監測血常規及肝腎功能等，出現Ⅱ度以上的骨髓抑制時使用細胞集落刺激因子處理。兩組均在放化療過程中給予預防性防治骨髓抑制類藥物，并通過口服、鼻飼或靜脈給予營養支持，維持基本營養需求及水、電解質平衡。兩組患者依據放化療后反應情況給予1～2周期原方案化療；對于有復發或轉移者調整為含紫杉類和鉑類藥物化療。患者治療結束后規律復查及隨訪，2年內每3個月1次，2年以上每6個月1次，內容包括食管鋇餐、胸部CT、頸部及腹部彩超等。隨訪時間截至2017年2月，隨訪率100%，總生存期定義為治療開始至死亡或隨訪結束的時間。

1.3 觀察指標 ①療效：放療結束后2個月復查食管造影及增強CT掃描，參照文獻[9,10]評定近期療效，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩定(SD)、疾病進展(PD)；客觀緩解率(ORR)=(CR+PR)例數/總例數×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)例數/總例數×100%。放療結束后6個月內原病變部位出現病灶者為局部未控，超過6個月后局部出現病灶者為腫瘤復發。遠期療效評價1、2、3年局部控制率及生存率。②生活質量：采用卡氏評分(KPS)標準對兩組治療前后的生活質量進行評價。③不良反應：自治療開始每周末記錄兩組患者開始治療后的不良反應。放射性食管炎分0～4級。放射性肺炎分0～4級。化療不良反應參照WHO統一標準。胃腸道反應以惡心、嘔吐、納差為主，分0～4級。骨髓抑制分0～Ⅳ度。手足綜合癥(HFS)采用美國國立癌癥研究所(NCI)分級標準分為1～3級。兩組每周復查腎功能了解化療藥物所致腎毒性情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS20.0統計軟件。計量資料比較采用t檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較 近期療效：觀察組CR 5例，PR 44例，SD 3例，PD 2例；ORR為90.7%，DCR為94.4%；對照組CR 4例，PR 35例，SD 3例，PD 8例；ORR為78.0%，DCR為84.0%。兩組ORR比較，P>0.05；DCR比較，P<0.05。遠期療效：觀察組1、2、3年生率分別為85.1%、68.5%、55.5%，對照組1、2、3年生存率分別為78.0%、58.0%、36.0%。觀察組與對照組3年生存率比較，P<0.05。

2.2 兩組生活質量比較 觀察組治療前后KPS評分分別為76.85、84.23分，對照組治療前后KPS評分分別為76.00、80.20分。兩組治療后的KPS評分均高于治療前，與治療前比較，P<0.05；觀察組治療后的KPS評分高于對照組(P>0.05)。

2.3 兩組不良反應比較 放射性食管炎：第1周觀察組和對照組Ⅰ級分別為2例和3例；第6周Ⅰ級為17例和26例(P<0.05)，Ⅱ級為10例和9例，Ⅲ級為2例和4例；僅對照組出現1例Ⅳ級放射性食管炎；第6周兩組Ⅰ級放射性食管炎差異有統計學意義(P<0.05)。放射性氣管炎：第1周觀察組和對照組Ⅰ級分別為2例和3例，Ⅱ級為1例和0例；第6周Ⅰ級為12例和15例，Ⅱ級為10例和11例，Ⅲ級為3例和5例，未出現Ⅳ級放射性氣管炎；兩組放射性氣管炎無統計學差異(P>0.05)。胃腸道反應：第1周觀察組和對照組Ⅰ級分別為4、11例，Ⅱ級為2、6例；第5周Ⅰ級為13、23例(P<0.05)，Ⅱ級為9、17例(P<0.05)，Ⅲ級為4、8例；第6周Ⅰ級為16、25例(P<0.05)，Ⅱ級為10、18例(P<0.05)，Ⅲ級為5、9例，Ⅳ級為2、3例。第5周和第6周兩組Ⅰ、Ⅱ級比較,P<0.05。骨髓抑制：第1周觀察組和對照組Ⅰ度分別為3例和5例，Ⅱ度為2例和6例；第5周Ⅰ度為14例和22例，Ⅱ度為8例和16例(P<0.05)，Ⅲ度為6例和8例；第6周Ⅰ度為17例和26例(P<0.05)，Ⅱ度為12例和18例，Ⅲ度為7例和9例，Ⅳ度為3例和4例；第5周及第6周兩組Ⅰ、Ⅱ度骨髓抑制差異有統計學意義(P<0.05)。所有骨髓抑制患者經及時對癥處理，均未影響治療。HFS：觀察組和對照組Ⅰ級分別為8、6例，Ⅱ級為4、3例，兩組HFS發生率比較，P>0.05。觀察組未出現腎毒性病例，對照組發生腎毒性3例。放療后6個月復診及隨訪，觀察組和對照組Ⅰ級放射性肺炎分別為8、10例，Ⅱ級為5、7例，Ⅲ級為1例和2例。觀察組Ⅰ～Ⅱ級放射性肺炎發生率低于對照組(P>0.05)。觀察組和對照組放射性食管狹窄分別為0例和1例(P>0.05)。

3 討論

我國是世界上食管癌高發區，以農村為多，早診病例較少，中晚期較多；中晚期患者中位生存期約8個月，目前報道其5年生存率約為15%。任何單一治療均難以大幅度提高療效，放射治療地位重要，食管癌對放射性較為敏感，療效確切。三維調強放射治療在食管癌患者的預防照射區及腫瘤區均能得到較為理想的劑量分布[11]。同期加量調強放療可使原發灶得到比常規放療更高的生物等效劑量、更好的靶區適形度，降低周圍正常組織如肺、脊髓受量。進而提高了食管癌放射治療的療效和生存率，并減少了正常組織的不良反應[12]。臨床中很多中晚期患者確診時已出現隱匿病灶或微小遠處轉移灶，全身化療是綜合治療中的重要手段。同步放化療已成為治療進展期非手術食管癌的發展趨勢，這種聯合的治療模式可在提高局部控制率的基礎上，減少腫瘤遠處轉移，提高食管癌治療療效[13]。但中晚期患者體質均較弱，放化療耐受性低，如果使用較強的細胞毒藥物聯合化療，會導致患者出現嚴重并發癥及生活質量明顯下降，甚至可能導致患者死亡。卡培他濱是作為近年常用的氟尿嘧啶新型制劑，其療效已得到廣泛認可，具有靶向性、口服后迅速吸收、生物利用度高，避免了胃腸外給藥的屏障問題；可低劑量持續控制腫瘤細胞的生長，并起到化療藥物放療增敏的作用；其安全性較高[14]，嚴重消化道反應和骨髓抑制報道較少。本研究卡培他濱節拍化療同步放療對食管癌治療的近期療效明顯，其可能原因：節拍化療藥物使腫瘤細胞增殖周期同步化，增強其對放射線的敏感性；化療藥物與放療同時使用可發揮協同增效作用；化療藥物能夠直接殺滅腫瘤細胞；化療藥物干擾腫瘤細胞亞致死損傷后的DNA修復。

綜上所述，卡培他濱節拍化療聯合同期加量調強放療治療未手術治療的食管癌患者近期及遠期療效均較好，不良反應小，耐受性好，可顯著提高患者生存質量，延長生存期。

[1] 劉永萱,馮笑山.食管癌根治性同步放化療[J].國際腫瘤學雜志,2016,43(1):49-52.

[2] 裘國勤,杜向慧,鄭遠達,等.28例頸、胸上中段食管鱗癌同期加量調強放療的近期療效及毒副反應[J].腫瘤學雜志,2010,16(1):30-34.

[3] Loven D, Hasnis E, Bertolini F, et al. Low-dose metronomic chemotherapy: from past experience to new paradigms in the treatment of cancer[J]. Drug Discovery Today, 2013,18(3-4):193-201.

[4] 李勇,符碧琪,徐麗瑤,等.低劑量卡培他濱維持治療晚期非小細胞肺腺癌患者的臨床研究[J].實用醫學雜志,2012,28(6):982-983.

[5] 中國非手術治療食管癌臨床分期專家小組.非手術治療食管癌的臨床分期標準(草案)[J].中華放射腫瘤學雜志,2010,19(3):179-180.

[6] 白文文,宋玉芝,劉明,等.SIB-IMRT技術在頸及胸上段食管癌中的臨床應用[J].中華腫瘤防治雜志,2016,23(4):248-252.

[7] 劉洪明,王明臣.希羅達節拍化療的研究進展[J].臨床腫瘤學雜志,2009,14(8):758-761.

[8] Shridhar R, Almhanna K, Meredith KL, et al. Radiation therapy and esophageal cancer[J]. Cancer Control, 2013,20(2):97-110.

[9] 萬鈞,肖愛勤,高淑珍,等.食管癌放療后近期療效評價標準——附1000例分析[J].中華放射腫瘤學雜志,1989，3(4)：205-207.

[10] 任偉,閆婧,錢曉萍,等.食管癌放化療后近期療效評價標準的研究進展[J].中華腫瘤雜志,2014,36(9):641-644.

[11] Tan L, Xiao Z, Zhang H, et al. Results and prognostic factors of 3-dimensional conformal radiotherapy and intensity-modulated radiotherapy for esophageal carcinoma[J]. Neoplasma, 2014,62(5):777.

[12] 于長華,王萬偉,朱衛國,等.頸及胸上段食管癌同時整和加量調強放射治療分析[J].腫瘤防治研究,2010,37(5):575-577.

[13] 辛亮.食管癌的治療進展[J].山東醫藥,2014,54(2):97-99.

[14] Lu B, Bao L B, Sun Z, et al. Efficacy and safety of capecitabine as maintenance therapy after capecitabine-based combination chemotherapy for patients with advanced esophagogastric junction adenocarcinoma[J]. Eur Rev Med Pharmaco, 2015,19(19):3605.

顧康生(E-mail:13805692145@163.com)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.25.030

R735.1

B

1002-266X(2017)25-0087-03

2017-03-01)