不同劑量咖啡因治療早產兒原發性呼吸暫停的臨床療效研究

范莉莉，王 婷，王 佐

不同劑量咖啡因治療早產兒原發性呼吸暫停的臨床療效研究

范莉莉，王 婷，王 佐*

目的 評估不同劑量咖啡因治療早產兒原發性呼吸暫停的臨床療效。方法 選取2014年1月—2016年3月蕪湖市第一人民醫院新生兒科收治的原發性呼吸暫停早產兒48例，根據隨機數字表法分為低劑量組和高劑量組，每組24例。若呼吸暫停發作≥3次/d則應用枸櫞酸咖啡因(意大利凱西制藥公司，生產批號：13512)治療，低劑量組首劑量20 mg/kg，24 h后維持量為5 mg/kg，1次/d靜脈注射；高劑量組首劑量20 mg/kg，24 h后維持量為10 mg/kg，1次/d靜脈注射，兩組均在呼吸暫停消失后平均(7±3)d停藥。比較兩組治療效果(包括治療有效率、撤機成功率及用藥期間機械通氣時間、氧暴露時間)、臨床結局(包括院內死亡、支氣管肺發育不良、住院時間、神經系統發育異常)及不良反應(心動過速、喂養不耐受、便秘、貧血、腹脹、電解質紊亂)發生率。結果 兩組性別、胎齡、體質量、分娩方式、咖啡因開始時間、咖啡因維持時間、基礎呼吸支持間差異均無統計學意義(P>0.05)。高劑量組治療有效率、撤機成功率均高于低劑量組，差異有統計學意義(P<0.05)；而兩組機械通氣時間、氧暴露時間間差異無統計學意義(P>0.05)。兩組院內死亡率、支氣管肺發育不良發生率、住院時間、神經系統發育異常率間差異均無統計學意義(P>0.05)。兩組心動過速、喂養不耐受、便秘、貧血、腹脹、電解質紊亂發生率間差異均無統計學意義(P>0.05)。結論 枸櫞酸咖啡因每日維持量10 mg/kg較每日維持量5 mg/kg更能提高早產兒原發性呼吸暫停的療效和撤機成功率，同時也不會增加不良反應的發生，值得在臨床推廣。

嬰兒,早產；呼吸暫停；咖啡因；治療結果

范莉莉，王婷，王佐.不同劑量咖啡因治療早產兒原發性呼吸暫停的臨床療效研究[J].中國全科醫學，2017，20(10)：1204-1207.[www.chinagp.net]

FAN L L,WANG T,WANG Z.Clinical effects of different dosage of caffeine therapy for premature infants with primary apnea[J].Chinese General Practice，2017，20(10)：1204-1207.

早產兒原發性呼吸暫停發生率為20%～30%，胎齡越小、體質量越低其發生率越高。胎齡34～35周的早產兒呼吸暫停發生率為7%，極低出生體質量兒可達50%，出生質量<1 000 g的早產兒發生率為84%[1]。反復、長時間的呼吸暫停發作可導致早產兒的低氧血癥、低氧性腦損傷、呼吸衰竭、肺出血，乃至死亡，存活者也可遺留不同程度的神經發育損害[2]。咖啡因在歐美國家早產兒呼吸暫停的治療指南中已是第一線藥物，具有良好的臨床效果[3]。咖啡因在我國從2013年開始使用，但在實際工作中用藥劑量尚未標準化。本研究旨在評估兩種劑量的咖啡因在治療早產兒原發性呼吸暫停中的臨床療效及安全性，以期為臨床醫生選擇合適劑量的咖啡因治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象 蕪湖市第一人民醫院于2014年1月引進枸櫞酸咖啡因。本研究選取2014年1月—2016年3月本院新生兒科收治的原發性呼吸暫停早產兒48例。納入標準：(1)胎齡<37周；(2)均符合《實用新生兒學》中原發性呼吸暫停的診斷標準，即早產兒呼吸暫停時間>20 s，或呼吸停止時間≤20 s但伴有心率<100次/min或出現青紫、血氧飽和度降低和肌張力低下[4]；(3)均進行咖啡因維持治療。排除標準：患兒治療3 d內出現呼吸暫停以外的嚴重疾病，如顱內出血、敗血癥、呼吸窘迫綜合征、嚴重感染、壞死性腸炎等。根據隨機數字表法將所有患兒分為低劑量組和高劑量組，每組24例。本研究經蕪湖市第一人民醫院倫理委員會批準，患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法 兩組患兒均置于新生兒暖箱，常規心電監護。積極治療原發病，補充液體，糾正電解質及酸堿平衡，維持血壓、血糖、血氣等的穩定。呼吸暫停發生后采取托背、刺激足底、給氧并保持呼吸道通暢治療。若呼吸暫停發作≥3次/d則應用枸櫞酸咖啡因(意大利凱西制藥公司，生產批號：13512)治療，低劑量組首劑量20 mg/kg，24 h后維持量為5 mg/kg，1次/d靜脈注射；高劑量組首劑量20 mg/kg，24 h后維持量為10 mg/kg，1次/d靜脈注射，兩組均在呼吸暫停消失后平均(7±3)d停藥。治療期間如呼吸暫停仍頻發者，給予經鼻持續氣道正壓通氣或有創機械通氣治療。

1.2.2 資料收集 記錄患兒的性別、胎齡、體質量、分娩方式、咖啡因開始時間、咖啡因維持時間、基礎呼吸支持情況(包括吸氧支持、機械通氣)。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、胎齡、體質量、分娩方式、咖啡因開始時間、咖啡因維持時間、基礎呼吸支持間差異均無統計學意義(P>0.05，見表1)，具有可比性。

2.2 兩組治療效果比較 兩組治療有效率、撤機成功率間差異有統計學意義(P<0.05)，而機械通氣時間、氧暴露時間間差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。

2.3 兩組臨床結局比較 兩組院內死亡率、支氣管肺發育不良發生率、住院時間、神經系統發育異常率間差異均無統計學意義(P>0.05，見表3)。

2.4 兩組不良反應發生率比較 兩組心動過速、喂養不耐受、便秘、貧血、腹脹、電解質紊亂發生率間差異均無統計學意義(P>0.05，見表4)。

表1 兩組一般資料比較

注：a為χ2值

表2 兩組治療效果比較

注：-代表采用Mann-WhitneyU檢驗，無統計量值

表3 兩組臨床結局比較

注：-代表采用Mann-WhitneyU檢驗，無統計量值；a為采用Fisher確切概率法

表4 兩組不良反應發生率比較〔n(%)〕

注：均采用Fisher確切概率法

3 討論

咖啡因屬于甲基黃嘌呤類藥物。甲基黃嘌呤類藥物是兩種腺苷受體非特異性拮抗劑，通過非特異性阻斷腺苷A1及A2a受體，導致去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺、乙酰膽堿與谷氨酸等神經遞質釋放。腺苷受體主要存在于大腦、心臟、血管、腎臟、胃腸道及呼吸系統。咖啡因通過刺激延髓呼吸中樞，增加二氧化碳敏感性，提高患兒呼吸頻率，增加每分鐘通氣量；增強膈肌運動功能，避免膈肌疲勞，提高呼吸肌運動力；同時增強心肌收縮力，增加心搏出量，提高氧合作用；增快神經沖動傳遞，減少快速動眼睡眠，從而避免原發性呼吸暫停的發生[7]。

枸櫞酸咖啡因不良反應少，可口服也可靜脈給藥，脂溶性高，滲透入腦脊液更迅速，對氨茶堿不耐受的患兒有效。咖啡因有效治療劑量與中毒量相差大，血漿藥物水平波動范圍小，無劑量依賴性，不需要進行血漿咖啡因水平的常規監測，因而臨床使用較為安全[8]。我國從2013年開始使用，但在實際工作中用藥劑量尚未標準化。何種維持量為安全范圍？其藥物的不良反應是否隨著劑量的增加而增多？美國藥品食品監督管理局(FDA)對枸櫞酸咖啡因治療呼吸暫停的劑量規定為：首劑量20 mg/kg(10 mg/kg咖啡因)，繼之以1次/d、5 mg/kg的維持量[9]。2003年STEER等[10]研究比較30、15、3 mg/kg咖啡因首劑量，24 h后采用半量作為維持量，前兩組呼吸暫停次數明顯減少。國內趙穎等[5]報道櫞酸咖啡因的首劑量為20 mg/kg、每日維持量為15 mg/kg時既可有效提高早產兒原發性呼吸暫停的療效，同時不良反應發生率與低劑量組相比未見明顯差異。但咖啡因劑量并非越高越好，袁琳等[11]研究報道采用首劑量25 mg/kg，早產兒大腦動脈血流減少接近20%，而首劑量10 mg/kg，用藥4 h后大腦動脈血流恢復。目前早產兒出生后早期多采用每日5～8 mg/kg的維持量，偶爾會采用10 mg/kg的維持量，維持量最高至20 mg/kg[12]。國外MOHAMMED等[13]報道，患兒使用高劑量枸櫞酸咖啡因(首劑量40 mg/kg，每日維持量20 mg/kg)比使用低劑量枸櫞酸咖啡因(首劑量20 mg/kg。每日維持量10 mg/kg)更易于發生心動過速等不良反應。以上資料表明，咖啡因治療劑量安全范圍較大，但高劑量雖可降低呼吸暫停發生率同時可增加不良反應的發生。

本研究選取5 mg/kg和10 mg/kg兩種枸櫞酸咖啡因劑量進行比較，以探討治療效果和不良反應發生率間有無差異，以更好地指導臨床用藥。高劑量組首劑量與低劑量組相同，每日維持量低劑量組為5 mg/kg，高劑量組為10 mg/kg。本研究中兩組患兒一般資料具有可比性。經過對兩種劑量咖啡因治療早產兒原發性呼吸暫停的療效進行比較后發現，高劑量組治療有效率明顯高于低劑量組(83.3%比54.2%)，說明提高咖啡因每日維持量可使患兒原發性呼吸暫停緩解更快，但高劑量組咖啡因與低劑量組咖啡因在使用時間上無明顯差異。同時發現高劑量組與低劑量組相比明顯提高了撤機成功率(70.8%比37.5%)。但本研究并未發現兩組機械通氣時間與氧暴露時間間的差異，并且對兩組早產兒不良反應發生率進行比較后發現，兩組心動過速、喂養不耐受、便秘、貧血、腹脹、電解質紊亂發生率間均無差異，通過考察兩組患兒的臨床結局，包括院內死亡、住院時間、是否有支氣管肺發育不良和神經系統發育異常等合并癥，均未發現兩組間的差異。這與GRAY等[14]、趙穎等[5]的報道一致。這些數據表明本研究所使用的10mg/kg維持量不會影響患兒的臨床結局。

綜上所述，枸櫞酸咖啡因每日維持量10 mg/kg較每日維持量5 mg/kg更能提高早產兒原發性呼吸暫停的療效和撤機成功率，同時也不會增加不良反應的發生，值得在臨床推廣。但本研究樣本量較少，期待有多中心大樣本的進一步研究。

作者貢獻：范莉莉進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析、數據收集、結果的分析與解釋、撰寫論文及中英文修訂；王婷進行數據整理與統計學處理；王佐負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：崔沙沙)

Clinical Effects of Different Dosage of Caffeine Therapy for Premature Infants with Primary Apnea

FANLi-li,WANGTing,WANGZuo*

NeonatalDepartment,WuhuNo.1People′sHospital,Wuhu241000,China

*Correspondingauthor:WANGZuo,Professor;E-mail:1687795537@qq.com

Objective To evaluate the clinical effects of different dosage of caffeine therapy for premature infants with primary apnea.Methods Forty-eight premature infants with primary apnea admittd in Wuhu No.1 People′s Hospital from January 2014 to March 2016 were selected and divided into low-dose group (n=24) and high-dose group (n=24) according to the random number table method.The subjects were treated with caffeine citrate (Chiesi Farmaceutici,batch Number:13512) if apnea occurs 3 times or more a day.The low-dose group took a dose of 20 mg/kg for the first time,maintenance dose of 5 mg/kg after 24 hours,and received intravenous injection once a day;while the high-dose group took a dose of 20 mg/kg for the first time,maintenance dose of 10 mg/kg after 24 hours,and received intravenous injection once a day.Both groups were discontinued drugs (7±3) days after the disappearance of apnea.The treatment effects (including treatment efficiency,success rate of withdrawing respirator and the mechanical ventilation time,oxygen exposure duration during medication),clinical outcomes (including hospital death,bronchopulmonary dysplasia,hospital stay,neurological dysplasia) and occurrence of adverse reactions (tachycardia,feeding intolerance,constipation,anemia,abdominal distension,electrolyte imbalance) of patients in the two groups were compared.Results There were no significant differences in gender,gestational age,body weight,mode of delivery,initiation time of caffeine,maintenance time of caffeine and basic respiratory support between the two groups (P>0.05).The effective rate of treatment and success rate of withdrawing respirator in the high-dose group were significantly higher than those in the low-dose group (P<0.05),while mechanical ventilation time and oxygen exposure duration were not significantly different between the two groups (P>0.05).There was no significant difference in the hospital death,incidence of bronchopulmonary dysplasia,hospital stay,and incidence of neurological dysplasia between the two groups (P>0.05).There was no significant difference in the incidence of tachycardia,feeding intolerance,constipation,anemia,abdominal distension,and electrolyte imbalance (P>0.05).Conclusion Compared with daily maintenance dose of caffeine citrate of 5 mg/kg,the daily maintenance dose of 10 mg/kg can better improve the efficacy of premature children with primary apnea and success rate of withdrawing respirator,and at the same time will not increase the incidence of adverse reactions.Therefore,it is worthy of clinical promotion.

Infant,premature;Apnea;Caffeine;Treatment outcome

R 725.6

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.10.013

2016-11-22；

2017-02-18)

241000安徽省蕪湖市第一人民醫院新生兒科

*通信作者：王佐，教授；E-mail：1687795537@qq.com