環境因子對蚜繭蜂復合防控煙蚜的影響

摘要：高遷移率族核小體結合蛋白（High-mobility group nucleosome-binding proteins，HMGN）幾乎存在于所有哺乳動物和多數脊椎動物的細胞核中，屬于HMG蛋白家族。HMGN是現在唯一已知的特異性結合在核小體上的非組蛋白，能夠改變染色質的結構、增強染色質模板的轉錄/復制，參與DNA復制/表達、細胞分化、器官發育及基因表達調控等細胞的生命活動。目前，HMGN包括HMGN1、HMGN2、HMGN3、HMGN4和HMGN5。研究顯示，HMGN1據其所在位置的不同，有著截然不同的功能。在細胞核內，HMGN1作為一種特殊定位的生物蛋白，與核小體直接結合而調節基因的轉錄和影響染色質的結構；在細胞外環境，HMGN1通過toll樣受體4（Toll-like receptor 4，TLR4）促進抗原提呈細胞（Antigen-presenting cells，APCs）的活化和補充，從而促進特定抗原免疫應答。警報素（Alarmins）是一種內源性介質，當機體受到危險信號刺激時，它能快速的釋放到細胞外，招募并激活APCs增強特異性免疫和非特異性免疫反應。認識HMGN及其作用對其在多方面的應用有重要意義。

關鍵詞：高遷移率族核小體蛋白（HMGN）；警報素；核小體；免疫

中圖分類號：R39211

文獻標識碼：A

文章編號：1008-0457（2017）03-0068-07國際DOI編碼：10.15958/j.cnki.sdnyswxb.2017.03.012

Abstract：High-mobility group nucleosome-binding proteins are members of the high mobility group protein familyHMGN exists in the nucleus of the almost all mammals and most vertebratesHMGN are the only non-histone proteins known to specifically bind inside the nucleosomes，which can change chromatin structure，enhance transcription and replication of chromatin template，and participate in DNA replication and expression，cell differentiation，organ development and gene expression regulation and other cell life activitiesHMGN protein family is composed of five proteins，HMGN1 through 5Previous studies indicated that HMGN1 has two distinct functions depending on its positionIn nucleus，HMGN1 acts as a location-specific biological protein，and can regulate gene transcription and influence chromatin structure by directly binding to nucleosomesHo-wever，extracellular HMGN1 promotes antigen-specific immune responses by promoting the activation and recruitment of antigen-presenting cells（APCs）through toll-like receptor 4（TLR4）Alarmins，as endogenous mediators，could be rapidly released from cells in response to dangerous signalsAlarmin then recruits and activates APCs to enhance innate and adaptive immune responsesHMGN1 is a recently identified alarminHere，we introduce the HMGN and its potential role in medical and other possible fields

Key words：highmobility group nucleosome-binding protein 1（HMGN1）；alarmins；nucleosome；immunity

HMG蛋白的首次發現是在1973年，Johns EW與同事Goodwin GH和Sanders C從小牛胸腺細胞中通過035-M-NaCl提取分離得到兩組蛋白質[1，2]，一組蛋白易溶于10%的三氯乙酸，因在聚丙烯酰胺凝膠電泳中遷移快速，將其稱為“高遷移率族”蛋白，即HMG蛋白；另一組蛋白質在聚丙烯酰胺凝膠電泳中遷移較慢，將其稱為“低遷移率族”蛋白[1]。隨后，實驗通過凝膠過濾部分分離HMG蛋白發現，HMG蛋白中至少含有兩種蛋白，命名為蛋白1（HMG-1）和蛋白2（HMG-2），這兩種蛋白質的酸/堿性氨基酸都超過55%，每個細胞核中約105分子的HMG-1和2[1，2]。

1897年，Walther Flemming使用苯胺染色確定了染色體[3]，DNA和染色體蛋白精確的相互作用調節染色體的結構、動力學和功能，從而有利于基因組的穩定和基因調控[4，5]。染色體蛋白分為幾類，組蛋白是主要的一類帶正電的染色體蛋白，包括H1，H2A，H2B，H3和H4[6]。組蛋白與帶負電荷DNA緊密結合壓縮成更為緊湊的結構，稱之為核小體。核小體是染色體的基本重復單元，每個核小體由147bp的DNA纏繞組蛋白八聚體近兩圈形成[7]。第二類染色體蛋白質是由幾個豐度相對較低，具有組織特異性的高鹽尿素不溶性蛋白[8，9]，這些蛋白質包括核基質蛋白、染色體骨架蛋白和負責調節DNA主要過程（例如：復制、轉錄、修復和重組）的酶[7]。第三類染色體蛋白就是HMG蛋白，它是繼組蛋白之后含量最為豐富的一組染色體蛋白，也是一類廣泛分布于真核細胞中的非組蛋白核蛋白，它在建立活性和非活性染色質領域發揮著整體基因功能[10]。HMG蛋白與DNA或染色質發生結合使其形變或彎折，或促進其他調節蛋白的結合，或影響其與表達有關的結構，影響大分子復合物的形成，從而調節轉錄的起始過程[11]。

廣義的HMG蛋白分為兩類：一類是HMG-基序蛋白，一類是經典的HMG蛋白，HMG-基序蛋白的蛋白質序列中含有一個或數個HMG的DNA結合結構域，細胞中含量相對較少，具有細胞特異性，常常包括一些特異性的轉錄因子和其他一些DNA結合蛋白，如哺乳動物睪丸決定因子SPY、線粒體轉錄因子ABF2和mtTF1、RNA聚合酶Ⅰ轉錄因子UBF等[11，12]。經典的HMG蛋白在真核生物中廣泛存在，它們分子質量小，含量相對豐富，結構簡單，通常只由數個HMG蛋白特有的結構域構成，完成與DNA相關的一系列生物學功能[13]。經典的HMG蛋白根據分子量大小、結構相似性及其與DNA的結合特性，將其分為HMG-1/-2、HMG-14/-17、HMG-I/-Y三大亞家族[14，15]。后來，研究者為了便于學術之間的溝通與交流，將HMG蛋白的分類命名進行了修訂和統一。2001年，美國國家癌癥研究中心的Michael Bustin組織了HMG染色體蛋白命名委員會，將HMG進行重新命名和分類。將經典的HMG蛋白細分為：HMGA（原HMG-I/-Y/-C），HMGB（原HMG-1/-2）和HMGN（原HMG-14/-17）三大類，基因家族成員按順序編號依次命名（例如：HMGA1，HMGA2，HMGB1，HMGB2，HMGN1和 HMGN2），小寫字母表示基因的剪接變異體（例如：HMGA1a，HMGA1b和 HMGA1c），每一類家族都有其獨特的特征結構域，HMGA是AT-hook，HMGB是HMG-box，HMGN是核小體結合結構域（Nucleosomal binding domain，NBD）[16]。HMG染色體蛋白的修改命名具體信息見表1。

1HMGN家族及HMGN1的結構特點

11HMGN家族

HMGN家族包括HMGN1（原HMG-14；HMG14；HMG 14）和HMGN2（原HMG-17；HMG17；HMG 17），它們幾乎在所有哺乳動物和多數脊椎動物的細胞核中存在[7，17]。近幾年又新發現HMGN3a、HMGN3b、HMGN4和HMGN5（以前也寫作NBP-45、GARP45和NSBP1）具有組織特異性，其中HMGN5包含一個不同尋常的長C-末端[18，19]。HMGN1（人類，100個氨基酸，分子量為106 kDa），HMGN2（人類，90個氨基酸，分子量為93 kDa），HMGN3（人類，99個氨基酸，分子量為106 kDa），HMGN4（人類，90個氨基酸，分子量為95 kDa），HMGN5（人類，282個氨基酸，分子量為315 kDa）[18，20，21]。染色體定位研究表明HMGN1基因位于人類染色體帶21p22和小鼠16號染色體；HMGN2基因位于人類染色體帶1p36和小鼠4號染色體；HMGN3基因位于人類染色體帶6p14和小鼠9號染色體；HMGN4基因位于人類染色體帶6p21；HMGN5位于人類染色體帶Xp13[7]。

12HMGN的結構特點

核小體（Nucleosome）是構成真核生物染色質的基本結構單位，由DNA纏繞在組蛋白八聚體上構成[22]。染色質纖維的結構和核小體的可達性以及各種調節因子是影響細胞循環和DNA核活動（包括轉錄、復制、重組和修復）等有序進展的關鍵要素[23]。HMGN家族是現在已知的唯一的一組特異性結合在核小體上的非組蛋白，處在組蛋白核心和DNA之間，相互之間的作用涉及到組蛋白H3尾部和H2B[10]。HMGN家族包含的5個成員，由5個特征基因編碼，它們都含有相似的內含子-外顯子組織，HMGN常常包含兩個核定位信號（Nuclear localization signal，NLS），即NLS1和NLS2，一個高度保守的核小體結合域（Nucleosomal binding domain，NBD），和一個在C端帶負電荷的調節結構域（Regulatory domain，RD）[24]。NBD上的不變量序列RRSARLSA，是一個高度保守的肽，由一個特定的外顯子編碼，被認為是該蛋白家族所特有，是HMGN特征識別147 bp核小體一般結構特征的核心序列，是HMGN與核小體特異性相互作用的唯一決定因素，這個“NBD核心”作為一個模塊，將HMGN蛋白穩定于核小體核心顆粒[25]。HMGN高度遷移并與連接器組蛋白H1競爭結合核小體，從而使染色體松弛和增強基因轉錄[26，27]。此外，HMGN通過調節組蛋白翻譯后修飾水平促進后續過程的改變（例如，H3磷酸化，H3K14乙酰化，H3K9乙酰化和甲基化，H2AS1磷酸化）[28，29]。雖然它結合到染色質具有非常相似的親和力，但在細胞分化和發育中HMGN的表達和功能是完全不同的[7]。

每個核小體對HMGN1或HMGN2有兩個假定的結合位點，但是核上有限的蛋白限制了他們在核小體中出現[30，31]。HMGN1和HMGN2能形成一對分別含有100和89個殘基的相似蛋白，包含了21～25%酸性殘基和28～29%的堿性殘基，然而電荷的分布是不對稱的，堿性殘基集中在HMGN1和HMGN2的中心，而酸性殘基出現在N-末端和C-末端，特別是在C-末端[32]。還有研究采用定點交聯（Site-directed cross-linking）實驗證明了HMGN1是多個位點結合核小體，HMGN1的N-末端與組蛋白H2B特異性相互作用，而蛋白的C-末端與組蛋白H3的N-末端特異性相互作用[33]。研究表明HMGN1有兩個截然不同的功能，這取決于他的位置，在細胞核中，HMGN1擔當特殊定位的生物蛋白，通過直接連接核小體而調節基因轉錄和影響核染色質結構，當HMGN1從壞死細胞中被動釋放或從免疫細胞中主動分泌到達細胞外環境，細胞外的HMGN1通過TLR4促進APCs的活化和補充，從而促進特定抗原免疫應答[34]。

HMGN1和HMGN2是HMGN中首先發現的一組蛋白，也是HMGN家族中最豐富、最具特征的蛋白[35]。HMGN1與HMGN2雖然整體結構域十分相似，但他們的主要序列相差近40%[36]。HMGN2是家族中最保守的，在脊椎動物和非脊椎動物體中表達都非常豐富[37]。其相對分子質量約為92 kD，共由90個氨基酸殘基組成[38]。定位于染色體1p361，全長3450 bp，由6個外顯子構成[39]，包括三個功能區：雙極核定位信號區（NLS），核小體結合結構域（NBD）和染色體伸展區（CHUD）；NLS功能區位于NBD功能區兩側，可將HMGN2定位于細胞核，NBD功能區可使HMGN2與核小體結合，CHUD功能區利于轉錄的高階染色質結構重排[40]。HMGN2能夠改變染色體的結構和功能，調節基因的表達，在抗病毒、抗菌、抗腫瘤發生演化過程中都發揮重要作用[41-43]。

2HMGN與免疫

21警報素HMGN1

2005年，Oppenheim JJ和Yang D在文獻中首次提出了警報素這一概念[44]。警報素是一種內源性介質，結構變化多樣，當危險信號刺激機體時，它能被迅速的被釋放到細胞外，趨化并激活APCs，包括樹突細胞（Dendritic Cells，DCs）、單核細胞和巨噬細胞，從而激發并促進非特異性免疫和特異性免疫[45，46]。當機體因為某些因素（如感染或創傷）出現損傷而打破免疫屏障時，主要由兩種模式激活機體的免疫防御系統。第一種是病原相關分子模式（Pathogen associated molecular pattens，PAMP），它作為外源性危險信號結合免疫細胞表面的模式識別受體（Pattern-recognition receptor，PRR），激活免疫反應；第二種則是警報素，它作為內源性危險信號募集和活化APCs，誘導并釋放炎性因子，產生炎癥反應和免疫反應。外源性PAMP和內源性警報素統稱為損傷相關分子模式（Damage associated molecular pattern，DAMP）[45]。隨著研究的進行，被報道的警報素也越來越多，比如防御素家族、抗菌肽家族、嗜酸性粒細胞來源神經毒素、顆粒溶和HMGB1蛋白等，研究已證明它們有增強炎癥、抗菌防御、適應性免疫和傷口愈合的能力[45-47]。

HMGN1是近期被發現的一種新的警報素。一個分子要具有警報素的功能，它一定要能夠釋放到細胞外作用于APCs[48]。而HMGN1可以從壞死細胞中被動釋放或從免疫細胞中主動分泌到細胞外環境，然后通過TLR4促進抗原提呈細胞的活化與補充，促進特定抗原免疫應答[34]。此外，HMGN1和HMGN2都可以活化和募集DCs，但是只有HMGN1能夠誘導DCs表型和功能性的成熟，在體內募集DCs進入到HMGN1管理位點[48]。實驗證實，HMGN1-/-小鼠與同窩配對HMGN1+/+小鼠相比較，抗原特異性體液免疫應答和細胞免疫應答明顯表現出的極大降低[46]。基于HMGN1對DCs的募集和活化特性以及增強適應性免疫應答的能力，HMGN1扮演著警報素的功能，在人體免疫系統中發揮著重要作用。

22HMGN1與脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）誘導的免疫反應

Yang D等研究顯示HMGN1作為一種新的警報素，在LPS誘導的非特異性免疫反應和特異性免疫反應的發展中發揮著重要作用，是LPS誘導的免疫反應的關鍵。該實驗研究發現HMGN1能夠活化和募集人和鼠的DCs，在與抗原共同作用的基礎之上促進抗原特異性Th1誘導免疫反應的進展，而HMGN1是通過TLR4——髓樣分化主反應基因88（Myeloid differentiation primary response gene 88，MyD88）——β干擾素TIR結構域銜接蛋白（TIR domain–containing adaptor protein inducing IFN-β，TRIF）模式誘導DCs表型和功能的成熟，這證明了HMGN1扮演著警報素的功能。另外，該研究還表示，當LPS被用作一種佐劑的時，HMGN1-/-小鼠與同窩配對HMGN1+/+小鼠相比表現出極弱的抗原特異性免疫反應，這更進一步證實了HMGN1對抗原特異性免疫反應的重要作用[46]。

2016年，Murakami T等發表的文獻中探討了HMGN1從LPS刺激巨噬細胞中的釋放機制。該實驗使用老鼠巨噬細胞樣RAW2647細胞做研究檢測，結果顯示HMGN1是來自LPS刺激的巨噬細胞樣RAW2647細胞的細胞外釋放，伴隨著非程序化細胞壞死，但不是Pyroptosis、壞死性凋亡（Necroptosis）或者細胞凋亡（Apoptosis）[49]。

23HMGN1與抗腫瘤免疫

關于宿主免疫系統和癌癥之間的復雜相互作用已經進行了幾十年的研究。二十世紀初期，關于癌癥發展的許多概念被提出，現在廣泛接受的有免疫監視、遺傳變化和免疫編輯[50]。Wei F等報道HMGNI能作為一種疫苗佐劑促進抗腫瘤免疫應答。該研究用兩種方法證明了HMGN1促進抗腫瘤免疫的重要性，第一，Hmgn1-/-小鼠與同窩配對Hmgn1+/+小鼠相比，EG7腫瘤細胞生長更快，同代脾臟EG7特異性（OVA特異性）CD8+細胞水平更低；第二，C57BL/6小鼠實驗，接受HMGN1表達的EG7腫瘤細胞注射的小鼠未能形成明顯的腫瘤，而接受EG7腫瘤細胞注射的對照組小鼠逐漸長成大的固體腫瘤，總體上來說，HMGN1至少在2個方面表現抗腫瘤作用：第一是通過極化Th1型免疫反應促進抗腫瘤免疫，第二通過促進DNA修復和基因組穩定性而抑制腫瘤發生[51]。HMGN1作為一種免疫佐劑與其他佐劑相比表現出許多優勢，首先，與外源性PAMP如細菌脂多糖相比可能表現出更少的副作用。第二，當HMGN1作為一種DNA疫苗采用腹腔或皮下注射時，始終能促進Th1型免疫反應，這種HMGN1的Th1極化能力優勢會非常有利于腫瘤疫苗效果，因為只有TAA特異性Th1型免疫反應能防止腫瘤。第三，HMGN1與其他的警報素相比促進抗腫瘤免疫應答的能力更強大更穩定[46，51]。所以，HMGN1可能是一種很有前途的抗腫瘤疫苗佐劑。Yang D等研究表示非白細胞（如上皮細胞）釋放HMGN1反應于受傷部位，改變細胞內鈣和炎癥刺激。當細胞釋放HMGN1，細胞外HMGN1 發揮Th1-極化警報素的功能促進固有和適應性抗腫瘤免疫[48]。

腫瘤浸潤淋巴細胞（Tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）是繼淋巴因子激活殺傷細胞（Lymphokine activated killer cells，LAK）之后，第二代抗腫瘤免疫活性細胞，它具有高效、特異、副作用小等優點，且體外需少量白細胞介素-2（Interleukin-2，IL-2）就可發揮明顯抗腫瘤作用，其抗瘤效價是 LAK的 50-100倍[52]，所以TILs在抗腫瘤方面的作用越來越受到人們的重視。Lee H J等首次報道了HER2陽性乳腺癌腫瘤中，HMGB和HMGN1的高胞質表達模式與TILs相關，操縱HMGB1和HMGN1可以代表一種促進TILs細胞涌入腫瘤的免疫治療方法[53]。隨后，Park I A等研究三陰性乳腺癌（Triple-negative breast cancer，TNBC）中HMGN1是否與TILs的涌入和內質網應激（Endoplasmic reticulum stress，ERS）的相關性，以及HMGN1在細胞外的分泌可能與TILs的涌入和形成，TNBC樹突狀細胞的成熟和活化有著重要的關系。該研究證明HMGB1和HMGN1無論是高核或高胞質表達都與ERS明顯相關，TILs與HMG蛋白的胞質表達呈正相關，ERS還能誘導HMG蛋白的分泌。研究還第一次闡述了在TNBC中ERS、HMG蛋白分泌和TILs之間的關系，認識到TILs涌入機制將有助于TNBC有效免疫治療劑的發展[54]。

24HMGN2與抗腫瘤免疫

HMGN2也具有積極的抗腫瘤活性。1999年，Polito P等[55]通過305個子宮瘤樣本的研究，發現HMGN2的缺失可能與子宮肌瘤發生和發展有關。Liang G等[56]研究發現，HMGN2可以抑制骨肉瘤的增殖。董小倩等[57]以人口腔鱗狀細胞癌細胞株Tca8113為實驗模型，初步探討HMGN2抗口腔鱗狀細胞癌的作用，結果顯示HMGN2可以促進人口腔鱗狀細胞癌細胞的凋亡。羅斌等[58]建立宮頸癌裸鼠移植瘤動物模型，研究HMGN2對宮頸癌裸鼠移植瘤生長的抑制作用，結果顯示HMGN2可以明顯抑制宮頸癌裸鼠移植瘤的生長。Spieker N等[59]研究顯示，HMGN2基因剛好位于與許多腫瘤發生有關的1p區域，這就說明HMGN2可能與機體抵抗腫瘤的生成有關。也有研究表示，HMGN的α螺旋結構對腫瘤具有很強的趨化能力和特異性結合能力，通過影響基因的轉錄和翻譯過程來抑制有關蛋白質的合成，進而誘導腫瘤細胞的凋亡，HMGN的α螺旋結構和結構域F3多肽是很有潛力的腫瘤治療靶點[60]。

3結語

HMGN作為細胞內特異性結合在核小體上的非組蛋白，參與DNA復制與表達、細胞分化、器官發育及基因表達調控等細胞的生命活動，與眾多疾病的發生發展密切相關。HMGN1作為一種新發現的警報素，由于其生物效應的多樣性及分布的特殊性，它不僅在免疫方面展現出積極地作用，也可能在其他很多方面也有著不一樣的活性和功能。

此外，HMGN家族成員還表現出其他的功能特性，如HMGN2的抗菌活性，項文[61]研究牛源HMGN2，結果顯示純化的牛源HMGN2融合蛋白對豬大腸桿菌和金黃色葡萄球菌有抑制作用，說明了HMGN2的抑菌活性。劉奕等[62]研究HMGN2在豬組織中的免疫組織化學定位情況，體外評價HMGN2的活性結構α-螺旋的抑菌性能，結果顯示HMGN2可表達在豬組織的細胞漿和細胞核中，HMGN2及其活性結構α-螺旋有較強的抑菌功能。目前，畜禽在生產中大量使用抗生素，造成畜禽體內藥物殘留量增大，其耐藥性的產生使得動物性食品安全問題日益嚴峻。動物源抗菌肽具有廣譜抗菌活性，將會在發展綠色、安全、環保的畜牧業發展中發揮重要作用，HMGN2或有望得到廣泛應用。

隨著研究的不斷深入，HMGN家族定有望為相關疾病的預防與治療以及動物醫學方面的研究開辟出新的途徑。

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