高穩定性高純度炎琥寧的生產工藝優化研究

高峰　陳雪亮

【摘 要】 炎琥寧具有清熱、抗菌消炎、抗病毒的作用，但現有工藝制備產品穩定性及純度不佳造成臨床安全性差，本文對炎琥寧的工藝進行優化，主要從成鹽劑、成鹽溫度及溶媒種類進行篩選，優化后可穩定的制備高純度高穩定性的產品，并對工藝進行生產規模放大研究，產品質量穩定，適合工業化生產。

【關鍵詞】 炎琥寧 成鹽劑 穩定性

炎琥寧具有清熱、抗菌消炎、抗病毒的作用，主要用于病毒性肺炎、上呼吸道感染、急慢性支氣管炎、胃腸道感染等。但是由于炎琥寧分子結構中存在橋型共軛結構及α、β不飽和內酯鍵，因此其穩定性較差，生產中極容易造成雜質超標，嚴重影響用藥的安全性[1]。

已有文獻報道關于炎琥寧的合成工藝主要有： （1）.文獻報道 [2]穿心蓮內酯在吡啶中與琥珀酸酐反應，得到脫水穿心蓮內酯琥珀酸半酯，再分別與碳酸鉀、碳酸鈉成鹽得到炎琥寧。該法所制備產品雜質含量較高，產品穩定性較差；（2）.以穿琥寧為原料制備炎琥寧的工藝[3]，即在乙醇中與無機鈉鹽成鹽得到炎琥寧。該工藝收率高，產品溶解性好，但所得產品含量及穩定性不佳。（3）.以穿琥寧為原料，在乙醇中與碳酸氫鈉成鹽得到炎琥寧粗品，再分別用乙酸乙酯：乙醇=2：1混合溶媒重結晶1-3次[4]，得到成品。本工藝提高了產品的含量及穩定性，但是生產成本高，不適合工業化生產。本文對炎琥寧的合成工藝進行優化，以穿琥寧為起始原料，通過篩選不同種類的成鹽劑，用乙酸鈉鹽代替碳酸鈉或碳酸氫鈉，經過降溫結晶，過濾洗滌干燥，得到高純度高穩定性的炎琥寧，本工藝具有后處理簡單，溶劑可回收特點，可規模化生產。

炎琥寧的總雜由1%左右降低到不大于0.3%，含量由95%左右提高到99%左右，并可工業化持續穩定的生產。

現有工藝中以穿琥寧為起始原料，以無機鈉鹽為成鹽劑制備炎琥寧，經過考察發現造成產品純度與含量低、穩定性差的主要原因為：成鹽劑碳酸氫鈉容易在乙醇溶液中結晶，造成產品的含量偏低，同時長時間放置造成產品雜質不斷升高，導致臨床用藥副反應甚至死亡等不良反應事故高發，給臨床安全性造成風險。

基于以上分析，對成鹽劑的種類和用量、成鹽溫度以及反應溶媒種類等因素分別進行了考察：

1 成鹽劑的種類與用量

分別對常用的有機酸鈉鹽代替無機酸鈉鹽作為成鹽劑與穿琥寧反應，見表1，結果表明有機酸鈉鹽作為成鹽劑可以大幅提高產品的含量。主要原因為：在成鹽反應過程中，有機酸鈉鹽易溶于成鹽溶媒中，與穿琥寧反應更徹底，更完全；同時反應完成后，過量的成鹽劑又易溶解在結晶溶媒中，避免了在產品中包裹析晶。在有機酸鈉鹽中，發現乙酸鈉鹽作為成鹽劑質量較好。

2 成鹽反應的溫度

對成鹽溫度分別進行考察，見表2，發現成鹽反應溫度對產品的雜質有密切關系，反應溫度過高，成鹽劑的弱堿性及高溫條件下可導致穿琥寧內酯開環，導致雜質增高，反應溫度太低可造成反應過程總產生的雜質又析出來，產品雜質仍然較高，通過不斷的篩選驗證，發現控制成鹽溫度在0-10℃反應產品質量最好。

3 反應溶媒的種類

對成鹽過程及結晶溶媒的種類進行考察，見表3，主要考察不同極性的單一及混合反應溶媒對產品反應過程及結晶過程的影響，進而對產品質量的影響。對單一的成鹽及結晶溶媒進行考察，結果發現溶媒為異丙醇、正丁醇所制備的產品質量不佳，同時收率降低，主要是由于溶媒極性較小，使穿琥寧的溶解度不高，影響反應的動力學因素，使收率降低，同時副產物在極性較小的溶媒中又結晶出來，導致產品的質量不佳；反應及結晶溶媒為溶媒為甲醇或乙腈，產品的質量略有提高，但是產品的收率大幅下降，這主要是由于炎琥寧易溶解于極性較大的甲醇與乙腈中，造成產品的收率較低。對反應溶媒與結晶溶媒不同種類進行了考察，發現產品質量及收率均略有提高，但是對于混合母液的溶媒回收的難度較大，生產成本較高。考察結果表明，成鹽與結晶溶媒為單一溶媒乙醇產品質量較高，成本最低。

4 結論

以上工藝優化結果表明：以穿琥寧為起始原料，以乙酸鈉為成鹽劑，在0-10℃的無水乙醇中反應可得到高純度高收率的產品。并對此工藝進行了工業生產規模的放大研究，見表4，發現產品質量穩定，均符合質量標準。針對各批次放大產品進行了穩定性考察試驗，見圖1，結果表明利用優化后的工藝制備的產品穩定性顯著強于現有報道的工藝，產品質量顯著提高，工藝穩定，適合工業化生產。

參考文獻

[1]柏俊，胡士高，劉燕.炎琥寧的合成工藝研究[J].藥物研究，2007，10（24）：21.

[2]姚剛，游靜，炎琥寧的制備及其工藝優化[J].解放軍藥學學報，2012，28（4）：325.

[3]范寧，王敬偉，俄麗丹.一種溶媒結晶法低溫制備高純度炎琥寧技術[P].CN：201010608848，2011-04-27.

[4]賀金鳳.一種更為穩定的炎琥寧化合物及其藥物組合物[P]. CN：201110247860，2012-03-07.