含多西環素、呋喃唑酮四聯療法治療Hp感染初治失敗的效果

洪麗莉，楊紅旗，彭 輝

(武警安徽省總隊醫院消化內科，合肥 230041)

含多西環素、呋喃唑酮四聯療法治療Hp感染初治失敗的效果

洪麗莉，楊紅旗，彭 輝

(武警安徽省總隊醫院消化內科，合肥 230041)

目的 評價含多西環素和呋喃唑酮的四聯方案治療Hp初次根除失敗的慢性胃炎的有效性和安全性。方法 選取標準三聯療法(質子泵抑制劑+阿莫西林+甲硝唑或克拉霉素)根除Hp失敗的慢性胃炎患者197例，將其按隨機數字表法分為對照組(n=96)和治療組(n=101)。治療組予雷貝拉唑10 mg+枸櫞酸鉍鉀220 mg+多西環素100 mg+呋喃唑酮100 mg；對照組予雷貝拉唑10 mg+枸櫞酸鉍鉀220 mg+阿莫西林1000 g+左氧氟沙星500 mg，均2次·d-1，療程10 d。治療結束4周后行14C-尿素呼氣試驗，對Hp根除率進行意向性分析(intention-to-test，ITT)和符合方案分析(per-protocol，PP)。對2組進行療效、安全性比較及成本-效果評估。結果 治療組PP根除率為92.63%、ITT根除率為87.12%，對照組PP根除率為79.34%、ITT根除率為76.04%，治療組Hp根除率明顯高于對照組(P<0.05)；2組的不良反應發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。成本及成本-效果比值顯示對照組<治療組。結論 對Hp初次根除失敗的慢性胃炎患者，含多西環素和呋喃唑酮的四聯方案是一種安全、有效的補救方案。

幽門螺桿菌； 多西環素； 呋喃唑酮

Hp感染與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等的發生密切相關。我國Hp感染率總體上仍然很高，成人中感染率達40%～60%[1]。Hp的耐藥菌株目前在世界范圍內流行，導致現有的標準治療方案根治失敗率達10%～20%[2]，顯著影響根除率，根除Hp標準的三聯療法：PPI與2種抗生素聯合(PPI+克拉霉素+阿莫西林或PPI+克拉霉素+甲硝唑)的根除率遠低于80%[3],因此，補救治療方案的選擇顯得尤為重要，其中呋喃唑酮和四環素的耐藥率很低(1%～5%)。本研究選取根除Hp感染陽性患者初次治療失敗的慢性胃炎患者，采用PPI+枸櫞酸鉍鉀+多西環素+呋喃唑酮的四聯方案進行治療，觀察其Hp根除率、不良反應及成本效果。

1 臨床資料

1.1 納入標準

1)年齡18～65歲;2)經檢查診斷為慢性胃炎伴消化不良；3)14C呼氣試驗陽性者;4)初次治療方案為標準三聯方案：PPI(標準劑量)+阿莫西林(1000 mg)+甲硝唑(400 mg)/克拉霉素(500 mg)，2 次·d-1×10 d；5)停藥4周后行14C呼氣試驗陽性者。

1.2 排除標準

1)初次治療者；2)伴有心、肝、腎、肺等嚴重器質性疾病者；3)相關藥物過敏者；4)妊娠期和哺乳期婦女及精神類疾病患者。

1.3 研究對象

選取2013年1月至2014年12月武警安徽省總隊醫院消化內科門診收治的患者197例。

將其按隨機數字表法分為治療組(n=101)和對照組(n=96)。治療組:男58例，女43例；年齡(41.22±6.82)歲；病程(16.88±5.92)個月。對照組:男52例，女44例；年齡(40.34±7.09)歲；病程(13.37±6.01)個月。2組性別、年齡、病程比較，差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經倫理委員會批準，所有入選者均知情同意。

2 方法

2.1 治療方法

治療組采用10 d四聯療法：雷貝拉唑(江蘇濟川制藥有限公司，批號：20121023、20140112，10 mg·片-1，3.7元·片-1，10 mg，2次·d-1+枸櫞酸鉍鉀(麗珠集團麗珠制藥廠，批號：121112、130409，110 mg·片-1，0.67元·片-1)220 mg，2次·d-1+呋喃唑酮(山西云鵬制藥有限公司，批號：20120913，100 mg·片-1，0.04元·片-1)100 mg，2次·d-1+多西環素(大連泛谷制藥有限公司，批號：120803、130216，100 mg·片-1，2.375元·片-1)100 mg，2次·d-1，療程10 d。對照組采用10 d 四聯療法：雷貝拉唑(江蘇濟川制藥有限公司，批號：20121023、20140112)10 mg，2次·d-1+枸櫞酸鉍鉀(麗珠集團麗珠制藥廠，批號：121112、130409)220 mg，2次·d-1+阿莫西林膠囊(廣州白云山制藥股份有限公司，批號：20120704、20130925，250 mg·片-1，0.24元·片-1)1000 mg，2次·d-1+左氧氟沙星片(第一三共制藥(北京)有限公司，批號：20120704、20130905，500 mg·片-1，16元·片-1)500 mg，1次·d-1，療程10 d。于初次治療失敗1個月后進行。同時觀察患者用藥期間的藥物不良反應。

2.2 Hp根除療效判定

2組患者在Hp根除治療結束4周后行14C尿素呼氣試驗檢測。結果陰性者判定為Hp根除成功，評價2組患者的Hp根除率。并對Hp根除率按意向性分析(ITT)和符合方案分析(PP)進行評價。意向性分析(ITT=根治例數/納入例數)和符合方案分析(PP=根治例數/完成例數)。

2.3 不良反應評估

治療結束時和治療結束后4周，記錄患者有無納差、惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈、皮疹等不良反應，比較2組患者的不良反應發生率。

2.4 成本效果評估

采用成本效果分析(cost effectiveness analysis，CEA)進行評價，C/E=Hp根除方案1個療程的總費用/Hp根除率(PP分析)。C/E比值越小，代表單位效果所需的成本越低，說明該方案實施就越有益。

2.5 統計學方法

采用SPSS14.0統計軟件分析處理，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗、Fisher確切概率法分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 Hp根除率比較

治療組未按規定服藥2例，失訪4例，完成試驗者95例，根除88例，未根除7例。對照組未按規定服藥1例，失訪3例，完成試驗者92例，根除73例，未根除19例。治療組ITT根除率高于對照組(χ2=4.05，P<0.05)。治療組PP根除率高于對照組(χ2=6.89，P<0.05)。見表1。

表1 2組Hp根除率比較

*P<0.05與對照組比較。

3.2 不良反應

治療組和對照組中出現的不良反應包括納差、惡心、嘔吐、腹瀉，乏力，頭暈、皮疹，癥狀輕，可耐受，未出現嚴重不良反應。治療組和對照組中分別有13例和10例不良反應，發生率分別為12.87%、10.41%，組間相比差異無統計學意義(P>0.05)。2組停藥后所有不良反應均自行緩解。

3.3 成本-效果分析

成本及C/E值治療組<對照組，含有多西環素和呋喃唑酮的四聯方案費用相對低，見表2。

4 討論

我國是Hp感染率較高國家。2016年,杭州地區和南昌市體檢者共檢出Hp陽性感染率分別為40.46%(3988/9856)[4]、48.02%(2167/4513)[5]。Hp陽性的慢性胃炎伴消化不良為根除Hp的適應證，根治Hp可使1/12～1/5的Hp陽性患者的癥狀得到長期緩解，這一療效優于其他任何治療[1]。根除Hp使絕大多數慢性胃炎不再是一種慢性、復發性疾病，而是可徹底治愈[6]。

2012年Maastricht IV/佛羅倫薩共識意見指出：抗Hp治療失敗的主要原因在于耐藥菌株的日益增加，即抗生素耐藥，尤其是針對克拉霉素和甲硝唑耐藥已成為全球性問題。研究表明,用于抗Hp的抗生素中，甲硝唑耐藥率達60%～70%,克拉霉素20%～38%,左氧氟沙星30%～38%，而阿莫西林、呋喃唑酮和四環素耐藥率仍很低(1%～5%)[7]。2003年中國桐城會議共識意見推薦質子泵抑制劑、鉍劑、呋喃唑酮、四環素聯合作為初次根治失敗后的補救治療，然而，最新研究表明在初次根治失敗后含多西環素的四聯治療補救治療優于含四環素的四聯治療[8]。多西環素是一種半合成的四環素類抗菌藥物，在高濃度時具有顯著的殺菌作用，且抗菌活性比四環素提高了4～8倍。有研究[9]發現，從多次根除Hp失敗的患者中提取出來的Hp一般對多西環素不存在繼發耐藥，其根除率高達91.00%。呋喃唑酮能抑制細菌內氧化還原酶系統，使Hp發生代謝紊亂，從而起抑菌作用。呋喃唑酮價格低廉，但由于既往報道其不良反應較大，近年臨床應用較少，因此極少Hp菌株對其耐藥。黃海輝等[10]的研究發現，含呋喃唑酮10 d四聯療法對一線、二線方案根除失敗的Hp感染是一種安全、有效的治療方法。本研究提示，只要嚴格掌握呋喃唑酮劑量(0.1 g，bid)和療程(不超過10 d)，呋喃唑酮對Hp感染的根除率較高，且不良反應發生率較低，未出現溶血性貧血、多發性神經炎等嚴重不良反應。

呋喃唑酮和四環素價格成本低，本研究通過多西環素、呋喃唑酮聯合鉍劑、PPI四聯的組合，采用10 d療程，補救治療抗Hp標準的三聯療法失敗的患者，評價該補救根除方案的療效和安全性。結果顯示無論是按ITT分析還是按PP分析，治療組均顯著高于對照組(ITT根除率：87.12%比76.04%，PP根除率：92.63%比79.34%)；不良反應發生率均較低，且差異無統計學意義(12.87%比10.41%)。同時，與對照組比較，治療組的成本及C/E值較低。提示PPI+多西環素+呋喃唑酮+鉍劑10 d補救方案的治療效果優于PPI+鉍劑+阿莫西林+左氧氟沙星10 d根除方案且安全性高、依從性好、價格低廉，可作為治療失敗后補救治療的方法，適合在基層醫療單位應用。

[1] 中華醫學會消化病學分會幽門螺桿菌學組/全國幽門螺桿菌研究協作組，劉文忠，謝勇，等.第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告[J].中華消化雜志，2012，32(10)：655-661.

[2] Megraud F，Coenen S，Versporten A，et al.Helicobacter pylori resistance toantibioticss in Europe and its relationship to antibiotic consumption[J].Gut,2013,62(1):34-42.[3] Song Z，Zhou L，Wang Y，et al.A study to explore Hp antibiotic resistance and efficacy of eradication therapy in China(multicenter,nation-wide,randomized,control study)(abstract)[J].Helicobacter,2011,16s 1:117.

[4] 李華，張忠夫，魯任，等.杭州地區體檢人群幽門螺桿菌感染的調查[J].中華醫院感染學雜志,2016,26(9):2036-2037,2040.

[5] 劉東林，胡堅方，汪照函. 南昌市健康體檢人群幽門螺桿菌感染情況調查[J]. 南昌大學學報:醫學版, 2016,56(3):73-74.

[6] Reva I,Yamamoto T,Vershinina S,et al.Immune homeostasis of human gastric mucosa in helicobacter pylori infection[J].Bull Exp Biol Med,2015,159(1):157-163.

[7] Wang Z,Wu S.Doxycycline-based quadruple regimen versus routine quadruple regimen for rescue eradication of Helicobacter pylori:an open-label control study in Chinese patients[J].Singapore Med J,2012,53(4):273-276.

[8] 謝川，呂農華.第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識解讀[J].中華消化內鏡雜志，2013，30(5)：241-243.

[9] 王東升，吳麗波，胡中橋.幽門螺桿菌感染消化性潰瘍治療的療效分析[J].中華醫院感染學雜志，2014，24(4)：921-923.

[10] 黃海輝，陳德強.10 d含呋喃唑酮三聯,四聯療法補救幽門螺桿菌感染的比較研究[J].胃腸病學，2014，19(6)：350-353.

(責任編輯：羅芳)

Quadruple Therapy Containing Doxycycline and Furazolidone for Helicobacter Pylori Infection after Failed Initial Treatment

HONG Li-li，YANG Hong-qi，PENG Hui

(DepartmentofGastroenterology,AnhuiProvincialCorpsHospital,ChinesePeople’sArmedPoliceForce,Hefei230041,China)

Objective To assess the efficacy and safety of doxycycline- and furazolidone-based quadruple regimen as a rescue therapy in patients with chronic gastritis after failure of initial Helicobacter pylori (Hp) eradication therapy.Methods A total of 197 patients with chronic gastritis were randomly treated with 10 mg rabeprazole+220 mg bismuth potassium citrate+1000 mg doxycycline+500 mg furazolidon (control group,n=96) or 10 mg rabeprazole+220 mg bismuth potassium citrate+100 mg doxycycline+100 mg furazolidon (treatment group,n=101) twice daily for 10 days after failure of standard triple therapy (proton pump inhibitor+amoxicillin+ clarithromycin or metronidazole).Carbon-14 urea breath test was performed 4 weeks after therapy.The Hp eradication rates were analyzed according to the intention-to-treat (ITT) and per-protocol (PP) principles.The efficacy,safety and cost-effectiveness were evaluated in both groups.ResultsIn treatment group,PP and ITT eradication rates were 92.63% and 87.12%,significantly higher than in the control group(P<0.05)(In control group,PP and ITT eradication rates were 79.34% and 76.04%).There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups (P>0.05).Compared with control group,both cost and cost-effectiveness ratio increased in treatment group.Conclusion Doxycycline- and furazolidone-based quadruple regimen is a safe and effective rescue therapy for chronic gastritis after failure of initial Hp eradication therapy.

Helicobacter pylori; doxycycline; furazolidon

2016-08-29

洪麗莉(1972—)，女，博士，副主任醫師，主要從事消化疾病的臨床研究。

R573

A

1009-8194(2017)01-0005-03

10.13764/j.cnki.lcsy.2017.01.002