孕激素阻斷LH峰用于促排卵的方案應用進展

郭麗娜，晏紅偉

(河北醫科大學第四醫院生殖醫學科，石家莊 050011)

孕激素阻斷LH峰用于促排卵的方案應用進展

郭麗娜*，晏紅偉

(河北醫科大學第四醫院生殖醫學科，石家莊 050011)

隨著卵泡發育基礎內分泌理論的深入研究，以及胚胎玻璃化冷凍和凍融胚胎移植(FET)技術的不斷完善，近年來控制性卵巢刺激(COS)方案呈現許多新進展，越來越趨向于簡單化、多樣化、個體化。孕激素阻斷LH峰用于促排卵的方案簡稱孕激素阻斷方案，是利用內源或外源性孕激素阻斷LH峰，結合促排卵藥物進行卵巢刺激的一種促排卵策略，包括黃體期促排卵(LPS)、卵泡期聯合黃體期雙重刺激(duostim)，卵泡期高孕酮狀態下促排卵(PPOS)，以及其它孕激素方式下的促排卵方案。本文對孕激素阻斷方案發展歷史，作用機制，臨床應用及適用人群等方面進行綜述。

卵巢刺激； 黃體期促排卵； 雙重刺激； 高孕酮狀態下促排卵； 孕激素阻斷方案

With the development of the basic theory of folliculogenesis and the improvement of embryo vitrification and frozen-thawed embryo transfer(FET)technology，the controlled ovarian stimulation(COS)protocols present many new progresses in recent years，which is becoming more and more simple，diversified and individualized.Progesterone block LH surge in ovarian stimulation，i.e.progesterone block protocol，is a strategy by using endogenous or exogenous progesterone to block LH surge，which is combined with stimulating ovary by using drugs，including luteal phase stimulation(LPS)，follicular phase and luteal phase dual stimulation(duostim)，progestin primed ovarian stimulation(PPOS)，as well as other protocol according to this mechanism.In this paper，the history，the mechanism，clinical application and suitable people in these measures are reviewed.

Keywords： Ovarian stimulation； Luteal phase stimulation； Double stimulation； Progestin primed ovarian stimulation； Progesterone block protocol

(JReprodMed2017，26(10)：1057-1061)

控制性卵巢刺激(COS)是IVF-ET治療的關鍵步驟，近幾年隨著卵泡發育基礎內分泌理論的深入研究[1]，胚胎玻璃化冷凍及凍融胚胎移植(FET)技術的不斷發展和完善[2]，COS方案獲得許多新進展，越來越趨向于簡單化、多樣化、個體化。

孕激素阻斷LH峰用于促排卵的方案簡稱孕激素阻斷方案[3]，是近幾年發展起來的一種新的促排卵策略，它是利用內源性或外源性孕激素阻斷LH峰進行卵巢刺激，包括黃體期促排卵(LPS)、卵泡期結合黃體期雙重刺激(duostim)、卵泡期高孕酮狀態下促排卵(PPOS)，以及其它孕激素方式下的促排卵方案。目前初步研究顯示，無論內源性或外源性孕激素均可有效阻斷LH峰，達到理想的獲卵數、胚胎質量及FET妊娠結局，但此方案是對我們常規促排卵理念的挑戰，其安全性及適用人群也存在一些爭議。本文從孕激素阻斷方案發展歷史、作用機制、臨床應用及適用人群等方面進行綜述。

一、孕激素阻斷方案發展歷史

1997年一篇文章報道孕激素避孕環不影響供卵婦女促排卵，不影響獲卵數、卵母細胞及胚胎質量[4]，提示在高孕激素環境下卵泡也能生長。LPS最早用于時間緊迫需要生育力保存的癌癥患者，初步的研究證明黃體期獲取卵母細胞和胚胎是可行的[5-6]。Kuang等[7]報道1例40歲，原發不孕10年的患者，偶然進入黃體期后繼續促排卵，取卵獲得胚胎，后經FET治療成功妊娠，雙胎分娩，這是LPS方案用于非腫瘤患者促排卵獲得成功的首次報道，之后其團隊證實LPS方案在正常反應人群亦可得到理想的妊娠結局[8]。在LPS的基礎上，Kuang等[9]開創了卵泡期聯合黃體期的雙重刺激方案，被國際上稱為“上海方案”。這些方案是利用內源性孕激素來阻斷LH峰。2015年Kuang等[10]首先報道利用外源性孕激素阻斷LH峰，即PPOS方案，之后關于孕激素阻斷方案的報道逐漸增多，得到國內外學者的關注和重視，2017年Massin[3]對這一方案進行綜述，并提出了孕激素阻斷方案是IVF卵巢刺激中應用內源性或外源性孕激素阻斷LH峰的一種新的促排卵策略。但我們對這個方案的認識和應用剛剛開始，還需要臨床更多、深層次的研究和實踐。

二、孕激素阻斷方案作用機制

1.孕激素阻斷LH峰的神經內分泌機制：孕激素對下丘腦/垂體的作用主要為負反饋[11]，即孕激素可降低下丘腦GnRH的脈沖頻率，減少垂體合成和分泌FSH、LH，黃體期及避孕藥物中的孕激素均發揮負反饋作用。排卵前小劑量孕激素可以加速雌激素誘導的正反饋作用稱為孕激素的輔助正反饋作用[12]。在LPS過程中，即使多卵泡發育，雌激素明顯升高，持續一定時間也不會誘發正反饋，LH仍處于低水平，無LH峰出現，原因可能與孕激素阻斷LH峰有關，但孕激素的具體作用機制目前并不明確，推測與孕激素另一種作用機制有關，Dierschke等[13]稱之為孕激素的抗正反饋機制，其在對恒河猴的研究中發現，單給予雌激素可以誘發LH峰，但給予雌激素同時加用孕激素就可以阻斷雌激素誘導的LH峰，在黃體期高孕酮水平下給予雌激素也不會產生LH峰，認為高孕激素阻斷雌激素誘發LH峰的作用為孕激素的抗正反饋作用，且這種作用與孕激素劑量及使用時間、雌激素正反饋信號時期及下丘腦GnRH神經內分泌系統相互作用有關。在進一步對下丘腦破壞、用外源性GnRH泵替代下丘腦功能的恒河猴的研究中發現，孕激素抗正反饋作用部位在下丘腦[14]。Richter等[15]對母羊的研究證明，孕激素阻斷排卵前GnRH/LH峰是通過直接抑制下丘腦視前區(POA)、內側隔和弓狀核的雌激素反應細胞活性實現的。目前我們對孕激素抗正反饋機制了解尚少，孕激素阻斷LH峰是否是通過抗正反饋機制，及其神經內分泌通路也有待進一步研究。

2.高孕激素狀態下卵泡發育的生理機制：新近“卵泡波”學說提出卵泡募集發育呈現“群”或“波”特征，即在月經周期中，一定間隔時間內，出現一群直徑2～5 mm竇卵泡同步化生長發育。超聲證實，大量健康婦女的排卵間期(IOI，即2次排卵之間的時間)可監測到由4～14個≥4～5 mm卵泡組成的卵泡波，68%的婦女在IOI間期監測到2個卵泡募集波，32%的婦女監測到3個卵泡波。有2個卵泡波的婦女，第1次非排卵波出現在黃體期早期，接著在早卵泡期出現第2個排卵波；有3個卵泡波的婦女，第1個非排卵波出現在早黃體期，第2個非排卵波出現在中、晚黃體期，第3個排卵波出現在早、中卵泡期[16]。一般1個周期中只有1個排卵波，其它為非排卵波。目前在進行卵巢刺激治療的婦女中也可以監測到卵泡波，黃體期存在卵泡波是黃體期促排的基礎。正常情況下，黃體產生的高雌、孕激素反饋抑制垂體FSH、LH分泌，黃體期的卵泡波不會發生排卵，但如果在黃體期使用外源性促性腺激素，提高循環血液中FSH水平，會使這一批卵泡波得以繼續生長發育成熟，繼而獲取卵母細胞，這也是黃體期促排卵的機制。高齡及卵巢儲備下降(DOR)的患者，下丘腦-垂體-卵巢(HPO)軸生理調節功能的精確度下降，黃體期可能出現異常FSH升高，導致額外排卵，因此高齡及DOR患者可能更適合LPS方案[17]。

三、不同孕激素阻斷方案的臨床應用

1.LPS：排卵或非降調節方案取卵后1～3 d，如果卵巢內還有直徑<8 mm的竇卵泡，每日應用來曲唑2.5 mg+尿促性素(HMG)225 U進行促排卵，根據B超監測卵泡大小和性激素水平，7～8 d調整藥物劑量，卵巢刺激12 d，如卵泡直徑<14 mm則加用安宮黃體酮(MPA)10 mg/d，以避免月經來潮時取卵。3個卵泡直徑達18 mm或1個主導卵泡直徑達20 mm時給予GnRH激動劑(GnRH-a)0.1 mg扳機，扳機日和次日口服布洛芬600 mg延緩排卵，扳機后32～36 h取卵[18]。

LPS可用于卵巢正常反應人群。Kuang等[8]認為黃體產生的雌孕激素足以反饋抑制垂體，不需使用激動劑或拮抗劑，他們在黃體期使用來曲唑增加垂體的敏感性及用HMG促排卵，獲得滿意的臨床妊娠結局，平均獲卵數13.1枚，平均高質量胚胎4.8枚，無LH峰及中重度的卵巢過度刺激綜合征(OHSS)發生，FET臨床妊娠率達55.46%。同一團隊一項大規?；仡櫺躁犃醒芯堪l現，每個取卵周期成熟卵母細胞數及高質量胚胎數，LPS方案優于微刺激和短方案，LPS方案FET周期臨床妊娠率、種植率、活產率與微刺激方案無差異，但高于短方案，但LPS方案促性腺激素(Gn)總量也是最高的[19]。

LPS方案在卵巢低反應(POR)患者中應用更為廣泛。Li等[20]回顧性研究發現，LPS與克羅米芬(CC)+HMG的卵泡期微刺激方案比較，LPS有更多的獲卵數、高質量胚胎數及較低的周期取消率，臨床妊娠率和活產率比較無差別。Wei等[21]進行LPS方案與拮抗劑方案比較的回顧性研究，兩種方案獲卵數和胚胎數無差異，但LPS方案臨床妊娠率高于拮抗劑方案。

LPS在高反應患者中的研究較少。楊青萍等[22]對3例多囊卵巢綜合癥(PCOS)患者采用微刺激或拮抗劑方案促排卵，在單一卵泡發育或提前排卵后，繼續黃體期促排卵，避免了取消周期，獲得卵母細胞、優質胚胎的同時，降低了OHSS的發生率。

2.雙重刺激方案(又稱為二次刺激方案)：即聯合卵泡期與黃體期促排卵。在早卵泡期使用CC/來曲唑結合Gn促排卵，卵泡成熟使用GnRH-a扳機后第1次取卵，如有胚胎全胚冷凍。取卵后，如符合黃體期促排條件再開始LPS，GnRH-a+HCG扳機后第2次取卵[23]。

雙重刺激方案主要用于POR患者，這些患者在一個月經周期，經雙重刺激可得到更多獲卵機會，對生育時間緊張的POR患者和需進行生育力保存的腫瘤患者都是非常有益的選擇[24]。Kuang等[9]研究發現黃體期平均獲卵數為(3.5±3.2)個，高于卵泡期的(1.7±1.0)個，68.4%(26/38)的患者從雙刺激中得到1～6個胚胎冷凍，21例患者行23個FET周期，13例妊娠。Ubaldi等[25]提出POR患者黃體期獲得囊胚整倍體率為44.8%，與卵泡期的46.9%相似，提示通過雙重刺激，患者獲得了更多可供移植的整倍體胚胎。唐奕等[26]對77例POR患者行雙刺激取卵，黃體期促排卵回收卵母細胞數、冷凍胚胎數均顯著多于卵泡期，獲得較好的臨床妊娠率。

多個研究認為黃體期促排卵的獲卵數及胚胎質量優于卵泡期[27-28]，這與前一周期的FSH刺激會對后面黃體期的竇卵泡發育有潛在的促進作用有關[23]。2016年1篇關于LPS的meta分析認為，黃體期促排卵相對于卵泡期促排卵，需要更長的促排時間(1.1 d)，增加Gn用量817 U，但并無統計學差異和臨床意義，LPS不影響卵母細胞數量和質量，成熟卵母細胞數和受精率較高，FET妊娠率無統計學差異[29]。

3.PPOS：月經第2～3天開始應用MPA或其它孕激素+HMG 150～225 U，監測卵泡發育，卵泡成熟使用GnRH-a+HCG扳機后取卵[10]。

PPOS方案適用于多種卵巢反應人群。在卵巢正常反應人群中，Kuang等[10]開展前瞻性隨機對照研究，MPA方案較短方案Gn時間增加1 d，HMG增加400 U，所獲成熟卵母細胞數(9.9 vs.9.0個)，冷凍胚胎數多于短方案(4.3 vs.3.7枚)，但均無統計學差異。種植率、臨床妊娠率、流產率、新生兒出生體重，畸形率兩組無統計學差異。卵泡早期開始使用MPA可以阻斷早發LH峰[30]，為了避免使用MPA后LH過低，MPA聯合CC及Gn的方案同樣可以有效阻斷早發LH峰，獲得有發育潛能的胚胎[31]。PPOS方案中HMG與u-FSH有相同的效果，但HMG費用低6倍，需個體化用藥[32]。

Kuang等在2015年歐洲生殖醫學年會(ESHRE)上提出POR患者中MPA方案較之自然周期，可以完全阻斷LH峰，成熟卵母細胞數、冷凍胚胎數均明顯增高。劉堯芳等[33]指出在POR患者中MPA方案與超短方案的獲卵數、FET種植率、臨床妊娠率比較無統計學差異。

PCOS患者行PPOS方案促排卵過程中LH呈下降趨勢，扳機日LH水平波動于0.08～12.33 U/L之間[34]。Wang等[35]發現PPOS方案與短方案比較，其獲卵數、繼續妊娠率無統計學差別，Gn劑量增高，無OHSS發生。但該研究的缺憾是短方案不是PCOS的主要治療方案，目前還無PPOS與其他方案的對照研究。

Dong等[36]的隨機對照研究比較4 mg與10 mg MPA在PPOS方案中的應用，認為4 mg MPA就足以有效阻斷LH峰，且不影響獲卵數和妊娠結局。為了排除人工合成MPA對卵母細胞和妊娠的影響，有文獻報道在正常反應人群使用天然微?；S體酮(安琪坦100 mg口服，2次/d)也可以達到有效阻斷LH峰的效果[37-38]。目前還沒有其它天然孕激素用于PPOS的報道。

4.其它高孕激素模式下促排卵：孕激素避孕環可以治療子宮腺肌癥，放置環的同時可以促排卵取卵，對腺肌癥患者或許是有益嘗試。

四、孕激素阻斷方案的適用人群

卵母細胞捐贈和需要生育力保存的患者似乎是目前孕激素阻斷方案最適宜的治療人群，因為她們均不需新鮮移植，此方案可更短時間內達到治療目的，且所獲卵母細胞的數量質量、FET妊娠率與傳統方案相同。一些卵巢正常反應不需新鮮移植或者既往常規促排卵結局不良的患者也可以選擇此方案[39]，但孕激素阻斷方案還不能代替傳統方案推廣到一般IVF人群。在低反應人群中，孕激素阻斷方案是否更優于傳統方案，目前也無明確結論，由于低反應人群異型性很高，更需要靈活和個體化的促排方案，因此孕激素阻斷方案在這一人群中有很大應用潛力，特別是雙刺激方案，可在1個月經周期，獲得更多的整倍體胚胎，縮短治療時間，提高治療效率。在高反應人群中，孕激素阻斷方案可以使用激動劑扳機及全胚冷凍有效減少或完全避免OHSS發生，是其應用的一大優勢，但其是否適用于PCOS患者還有待研究。對孕激素阻斷方案適用人群的選擇，需要根據方案和患者的特點進行個體化判斷，以達到最大獲益。

五、總結與展望

孕激素阻斷方案最大的優勢是解除了月經周期對促排卵的限制，是對卵巢周期更加靈活的運用，患者可以隨時進入周期，孕激素可以口服、使用便捷、價格便宜，患者耐受性好。但其最大限制是不能新鮮周期移植，必須全胚冷凍，因此對胚胎冷凍復蘇技術要求較高，并且可能增加Gn劑量。今后仍需大量基礎研究和臨床實踐來驗證其有效性和安全性，如：機制方面的基礎研究；高孕激素水平對早期卵泡發育安全性研究；大樣本前瞻性隨機對照研究；醫療經濟學數據來驗證孕激素狀態下促排卵后全胚冷凍及后續凍融復蘇移植在整體治療時間和醫療費用上的優勢；產科和新生兒結局及出生后代的遠期隨訪研究。希望這一卵巢刺激方案能得到不斷完善和優化，更好地應用于臨床治療。

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[編輯：肖曉輝]

ResearchprogressofprogesteroneblockLHsurgeinovarianstimulation

GUOLi-na*，YANHong-wei

DepartmentofReproductiveMedicine，theFourthHospitalofHebeiMedicalUniversity，Shijiazhuang050011

10.3969/j.issn.1004-3845.2017.10.020

2017-03-31；

2017-05-10

郭麗娜，女，河北欒城人，碩士，副主任醫師，生殖醫學專業.(*

，Email：sjzguolina@163.com)