自制鹽酸二甲雙胍緩釋片與原研藥格華止XR的體外釋放一致性研究

楊繼榮+朱穎

摘 要 目的：比較自制鹽酸二甲雙胍緩釋片與原研藥格華止XR（Glucophage XR， 500 mg/片）的體外釋放一致性。方法：使用羥丙甲纖維素和羧甲基纖維素鈉為緩釋材料，先將鹽酸二甲雙胍與羧甲基纖維素鈉混勻，加入潤濕劑80%乙醇溶液，制粒，過20目篩，干燥，整粒。再將干燥后的顆粒與羥丙甲纖維素等混勻，加入硬脂酸鎂，壓制成片。比較制得的鹽酸二甲雙胍親水凝膠緩釋骨架片與默克-雪蘭諾公司生產的格華止XR的片劑性質，并分別采用使用pH介質的中國藥典槳法和使用生物相關介質的美國藥典往復筒法進行體外釋放度的檢測與比較。結果與結論：使用羥丙甲纖維素和羧甲基纖維素鈉制備的鹽酸二甲雙胍緩釋片與格華止XR的片劑物理性質和體外釋放行為極其相似。

關鍵詞 鹽酸二甲雙胍緩釋片 羥丙甲纖維素 羧甲基纖維素鈉 親水凝膠緩釋骨架片

中圖分類號：R927.11 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）05-0007-04

Study on in vitro drug release consistency between homemade metformin hydrochloride extended release tablet and its reference listed drug Glucophage XR

YANG Jirong*， ZHU Ying

（Department of Technique， Shanghai Colorcon Co. Ltd.， Shanghai 201108， China）

ABSTRACT Objective： To compare the in-vitro drug release consistency between homemade metformin hydrochloride extended release tablet and its reference listed drug Glucophage XR （500 mg）. Methods： Metformin hydrochloride extended release tablets were manufactured by taking hydroxypropyl methylcellulose （HPMC， Methocel K100M） and sodium carboxymethyl cellulose （CMC-Na） as drug dissolution rate control polymers and 80% alcohol as a wet agent by granulation， screening and drying， then by blending the dried granule with HPMC and MCC-Na until uniform and finally by adding magnesium stearate and pressing tablets. The properties of tablets were compared between homemade metformin hydrochloride extended release tablet and Glucophage XR and the drug release profiles were also compared by paddle method in four different pH media and USP III method with bio-relative media. Results & Conclusion： The in vitro drug release behavior of homemade metformin hydrochloride extended release tablet is very close to that of Glucophage XR.

KEY WORDS metformin hydrochloride extended release tablet； hydroxypropyl methylcellulose； sodium carboxymethyl cellulose； hydrophilic matrix

鹽酸二甲雙胍是雙胍類降血糖藥物，是2型糖尿病的常用治療藥物，其緩釋片的臨床應用已趨普遍。鹽酸二甲雙胍在生物藥劑學分類系統（biopharmaceutical classification system， BCS）中屬Ⅲ類藥物，在人體內呈高溶解性、低滲透性，具有被動擴散吸收和主動轉運載體介導的腸吸收機制，主要在小腸中上部的十二指腸和空腸被吸收，跨膜速度隨胃腸道pH增加而逐漸降低，平均絕對生物利用度約為55%?；颊叻名}酸二甲雙胍普通片后的血藥濃度波動大，而鹽酸二甲雙胍緩釋片具有一定的胃滯留效應，可提高藥物在胃內停留的時間、提高藥物的生物利用度、降低血藥濃度的波動幅度、降低藥物的不良反應，并可減少用藥次數、方便患者用藥[1- 3]。

本實驗的目的是比較自制的鹽酸二甲雙胍緩釋片與默克-雪蘭諾公司的原研藥格華止XR（Glucophage XR， 500 mg/片）的體外釋放度。根據國家食品藥品監督管理總局2015年663號文附件《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較的指導原則》，于不同溶出檢測條件下對上述兩種片劑進行體外釋放一致性評價，為自制鹽酸二甲雙胍緩釋片的生物等效性臨床評價提供參考依據。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

RCZ- 8M型溶出試驗儀（天津天大天發科技有限公司）；RZQ- 8C溶出度自動取樣器（天津天大天發科技有限公司）；Biodis溶出儀（美國VanKel公司）；安捷倫1260 Infinity系列高效液相色譜儀（美國安捷倫公司）；島津UV- 1800紫外-可見分光光度儀（日本島津公司）；Sartorius BP- 121S分析天平（北京賽多利斯科學儀器公司）；Rimek mini press-ⅡSF旋轉式壓片機（印度Rimek公司）；Pharma Test硬度檢測儀（德國Pharma Test公司）；電子數顯千分尺（0～25 mm。桂林廣陸數字測控股份有限公司）。

1.2 試藥

鹽酸二甲雙胍原料藥（石家莊普力制藥有限公司）；格華止XR（美國默克-雪蘭諾公司）；羥丙甲纖維素（美多秀K100M。美國陶氏化學公司）；羧甲基纖維素鈉（Walocel CRT 10000PA。美國陶氏化學公司）；微晶纖維素（PH101、PH102。美國FMC公司）；硬脂酸鎂（湖州展望藥業股份有限公司）；安素營養液（Ensure Plus。美國雅培公司）；膽酸鈉等（均為分析純）。

2 方法

2.1 自制鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備

將鹽酸二甲雙胍原料藥與羧甲基纖維素鈉混勻，加入80%乙醇溶液制粒。使濕顆粒過20目篩，于60 ℃下干燥。干燥后的顆粒再過20目篩，整粒。將干燥后的顆粒與微晶纖維素和羥丙甲纖維素混勻，加入硬脂酸鎂后再混勻，壓片，即得自制鹽酸二甲雙胍緩釋片[4]。

2.2 自制鹽酸二甲雙胍緩釋片與格華止XR片劑物理性質的比較

檢測并記錄兩種片劑的長、寬、高以及片重、硬度。

2.3 藥物片劑體外釋放度的檢測

2.3.1 中國藥典槳法

按2015年版中國藥典（二部）中的“溶出度與釋放度檢測法”第二法（槳法）操作，按國家食品藥品監督管理總局2015年663號文附件《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較的指導原則》中的溶出介質配制組成分別配制pH為1. 2、4. 0、6. 8的溶出介質，采用紫外-可見分光光度法，以鹽酸二甲雙胍原料藥為對照，于波長233 nm和轉速50、75、100 r/ min條件下分別檢測兩種片劑在1 000 ml上述3種溶出介質和水中的藥物累積釋放度[5- 6]。

2.3.2 美國藥典往復筒法

按美國藥典收載的USP Ⅲ法（往復筒法）操作，以生物相關介質模擬空腹和飽腹狀態的胃腸液，每個溶出介質的體積為220 ml，片劑浸入頻率為10次/min。取樣完成后，采用高效液相色譜法于波長233 nm處對樣品進行檢測[7]，完成后計算藥物累積釋放度。生物相關介質及取樣時間點見表1、2。

3 結果

3.1 片劑物理性質比較結果

檢測自制鹽酸二甲雙胍緩釋片與格華止XR的片劑性質，結果見表3。從表3可以看出，兩種片劑的物理性質非常相似。

3.2 槳法所測釋放度比較結果

采用槳法于不同轉速條件下檢測自制鹽酸二甲雙胍緩釋片與格華止XR在水和3種不同pH溶出介質中的釋放度，結果見圖1～3。從圖1～3可以看出，兩種片劑在不同檢測條件下的釋放行為非常相似（相似因子f2>70）。

3.3 往復筒法所測釋放度比較結果

采用往復筒法檢測自制鹽酸二甲雙胍緩釋片與格華止XR在生物相關介質模擬的空腹和飽腹狀態胃腸液中的藥物累積釋放度，結果見圖4。從圖4可以看出，兩種片劑在模擬空腹和飽腹狀態胃腸液中的釋放行為極其相似（相似因子f2>90）。自制鹽酸二甲雙胍緩釋片與格華止XR在溶出檢測完成后的片劑外觀也非常相似。

4 討論

仿制藥的質量一致性評價是目前許多藥品生產企業非常關注的內容。鹽酸二甲雙胍在BCS中屬Ⅲ類即高溶解性、低滲透性藥物。目前市場上的國產鹽酸二甲雙胍緩釋片在片劑的重量、大小、性質以及藥物釋放行為方面均與原研藥存在一定程度的差異[5]，這會影響國產藥的生物等效性[8]。

本實驗結果表明，我們的自制鹽酸二甲雙胍緩釋片與原研藥格華止XR的片劑物理性質非常相似，在水和3種不同pH溶出介質以及3種不同轉速條件下的藥物釋放曲線均非常相似（相似因子f2>70），使用生物相關介質和往復筒法檢測的藥物釋放曲線也極其相似（相似因子f2>90），且溶出檢測完成后的片劑外觀亦非常相似。這些數據表明，我們的自制鹽酸二甲雙胍緩釋片配方的生物不等效性風險較低，為隨后開展生物等效性試驗提供了充分的依據。

致謝：感謝卡樂康公司美國總部的同事Manish、Sandra和Maureen在應用美國藥典往復筒法檢測方面給予的幫助。

參考文獻

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[2] 張永春， 左立， 馬毅， 等. 鹽酸二甲雙胍緩釋片的制備工藝及體外釋放度研究[J]. 山東輕工業學院學報：自然科學版， 2006， 20（1）： 20-24.

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[4] Peter T， Andrew BD， Kiren AV， et al. Method of use of a biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method： US， 6660300B1 [P/ OL]. [2016-11-13]. http：/ / www.freepatentsonline.com/ 6660300.html.

[5] 吳燕， 張春全， 徐榮. 不同廠家鹽酸二甲雙胍緩釋片體外釋放度考察[J]. 安徽醫藥， 2014， 18（6）： 1050-1052.

[6] 梅勇， 李興東. 國產鹽酸二甲雙胍緩釋片與美國fortamet？緩釋片體外釋放度的對比研究[J]. 臨床合理用藥雜志， 2012， 5（15）： 18-19.

[7] Klein S. The use of biorelevant dissolution media to forecast the in vivo performance of a drug [J]. AAPS J， 2010， 12（3）： 397-406.

[8] 韓靜， 張丹， 劉會臣. 仿制藥的生物不等效風險與質量一致性評價[J]. 中國新藥雜志， 2014， 23（24）： 2897-2901.