自制雙氯芬酸鈉緩釋片及其與原研藥扶他林緩釋片的體外釋放一致性研究

楊繼榮+李今+朱穎

摘 要 目的：采用乙基纖維素和羥丙甲纖維素為緩釋材料制備雙氯芬酸鈉緩釋片，并與原研藥扶他林緩釋片（Voltaren Retard， 100 mg/片）比較體外釋放的一致性。方法：先將雙氯芬酸鈉原料藥與乳糖混勻，于流化床中以固含量10%乙基纖維素的95%乙醇溶液制粒。干燥后的顆粒再與羥丙甲纖維素混勻，加入硬脂酸鎂后壓制成雙氯芬酸鈉緩釋骨架片，最后以標準型歐巴代對片劑進行包衣，包衣增重3%（w/w）。分別采用不同pH介質的中國藥典籃法和使用生物相關介質的美國藥典往復筒法對自制雙氯芬酸鈉緩釋片與扶他林緩釋片的體外釋放度進行檢測和比較。結果與結論：使用乙基纖維素和羥丙甲纖維素制備的雙氯芬酸鈉緩釋片的體外釋放趨勢與扶他林緩釋片相近。

關鍵詞 雙氯芬酸鈉緩釋片 羥丙甲纖維素 乙基纖維素

中圖分類號：R927.11 文獻標識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）05-0011-04

In-vitro drug release consistency study between homemade sodium diclofenac extended release tablet and Voltaren Retard

YANG Jirong*， LI Jin， ZHU Ying

（Department of Technique， Shanghai Colorcon Co. Ltd.， Shanghai 201108， China）

ABSTRACT Objective： To compare the in-vitro drug release consistency between homemade sodium diclofenac extended release tablets prepared by using hypromellose （Methocel K100LV CR） and ethyl cellulose （Ethocel 10cp FP） as drug dissolution rate control polymers and innovator Voltaren Retard （100 mg）. Methods： Sodium diclofenac extended release tablets were manufactured by mixing API with lactose and then granulating with ethyl cellulose containing 10% solid in 95% alcohol in fluid bed. The dried granules were mixed with hypromellose until uniform and sodium diclofenac extended release matrix tablets were pressed into by adding magnesium stearate. The tablets were coated by Opadry with 3% （w/w） weight gain. The drug release profiles in-vitro were determined by a basket method in four different pH media for homemade tablets and a reciprocating tube method in bio-relative media recorded in the Pharmacopeia of the United States for innovator Voltaren Retard and compared. Results & Conclusion： The drug release profile in-vitro of the homemade sodium diclofenac extended release tablets is closed to that of the innovator.

KEY WORDS sodium diclofenac extended release tablet； hypromellose； ethyl cellulose

雙氯芬酸鈉為非甾體類抗炎藥物，是治療類風濕關節炎、骨關節炎、強直性脊柱炎和痛風性關節炎等的一線用藥，具有療效好、不良反應少等優點，但因口服后半衰期短（約1～2 h），其普通片劑（25 mg/片）需日服3次，致使血藥濃度有明顯的峰谷現象。雙氯芬酸鈉緩釋片可克服上述缺點，維持穩定的血藥濃度[1]。

雙氯芬酸鈉緩釋片由諾華制藥公司研發，商品名為扶他林緩釋片（Voltaren Retard， 100 mg/片），配方中含有十六烷醇、蔗糖、聚維酮、羥丙甲纖維素、二氧化硅、硬脂酸鎂、吐溫80、聚乙二醇、氧化鐵、二氧化鈦等，從配方和藥物釋放行為可判斷是蠟質骨架緩釋片。蠟質骨架緩釋片的生產有一定的挑戰性。我們嘗試使用羥丙甲纖維素和乙基纖維素作為控制藥物釋放速率的聚合物以及常規的流化床制粒生產方式來生產與扶他林緩釋片體外釋放行為一致的雙氯芬酸鈉緩釋片并獲得一定的成功，生產工藝相對簡單，且不需購置額外的設備。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

RC8MD型溶出試驗儀（天津天大天發科技有限公司）；RZQ- 8D型溶出度自動取樣器（天津天大天發科技有限公司）；Biodis溶出儀（美國VanKel公司）；安捷倫1260 Infinity系列高效液相色譜儀（美國安捷倫公司）；島津UV- 1800紫外-可見分光光度儀（日本島津公司）；Sartorius BP- 121S分析天平（北京賽多利斯科學儀器公司）；Rimek mini press-Ⅱ SF旋轉式壓片機（印度Rimek公司）；GEA Aeromatic Fielder AG實驗型流化床（德國GEA公司）；BY- 300型實驗型包衣機（中國博精制藥機械有限公司）。

1.2 試藥

雙氯芬酸鈉原料藥（南京易亨制藥有限公司）；扶他林緩釋片（西班牙諾華制藥公司）；羥丙甲纖維素（美多秀K100LV CR。美國陶氏化學公司）；乙基纖維素（愛多秀10cp FP。美國陶氏化學公司）；乳糖（Flowlac 100。德國Meggle公司）；硬脂酸鎂（淮南山河藥用輔料股份有限公司）；安素營養液（Ensure Plus。美國雅培公司）；膽酸鈉等（均為分析純）。

2 方法

2.1 自制雙氯芬酸鈉緩釋片的制備

將雙氯芬酸鈉原料藥與乳糖混合，于流化床中采用頂噴方式，使用固含量為10%乙基纖維素的95%乙醇溶液為粘合劑進行制粒，制粒參數見表1。在干燥后的顆粒中加入羥丙甲纖維素并混勻，再加入硬脂酸鎂并混勻，壓片。最后對所得片劑使用標準型粉紅色歐巴代包衣，包衣參數見表2，包衣增重為3%（w/ w）。

2.2 藥物片劑體外釋放度的檢測

2.2.1 中國藥典籃法

按2015年版中國藥典（二部）中的“溶出度與釋放度檢測法”第一法（籃法）操作，按國家食品藥品監督管理總局2015年663號文附件《普通口服固體制劑溶出曲線測定與比較的指導原則》中的溶出介質配制組成分別配制pH為1.2、4.5、6.8和7.4的溶出介質，采用紫外-可見分光光度法，以雙氯芬酸鈉原料藥為對照，于波長276 nm和轉速100 r/ min條件下分別檢測自制雙氯芬酸鈉緩釋片和扶他林緩釋片在900 ml上述4種溶出介質中的藥物累積釋放度[2]。

2.2.2 美國藥典往復筒法

按照美國藥典收載的USP Ⅲ法（往復筒法）操作，以生物相關介質模擬空腹和飽腹狀態的胃腸液對自制雙氯芬酸鈉緩釋片和扶他林緩釋片進行檢測。每個溶出介質的體積為220 ml，片劑浸入頻率為10次/min。取樣完成后，采用高效液相色譜法于276 nm處對樣品進行檢測[3]，完成后計算藥物累積釋放度。生物相關介質及取樣時間點見表3、4。

3 結果

3.1 包衣對藥物釋放度的影響

對自制雙氯芬酸鈉緩釋片在包衣前、后在2種不同pH溶出介質中的釋放度進行檢測，結果見圖1。從圖1可以看出，使用標準型歐巴代包衣對自制雙氯芬酸鈉緩釋片的釋放行為沒有影響（相似因子f2>80）。

3.2 籃法所測累積釋放度比較

采用籃法檢測自制雙氯芬酸鈉緩釋片（包衣后）與扶他林緩釋片在4種不同pH溶出介質中的累積釋放度，結果見圖2。從圖2可以看出，兩種片劑在酸性溶出介質中幾乎不釋放，而在近中性溶出介質中有較快的釋放。兩種片劑在4種不同pH溶出介質中的釋放行為相似（相似因子f2>60）。

3.3 往復筒法所測累積釋放度比較

采用往復筒法檢測自制雙氯芬酸鈉緩釋片（包衣后）與扶他林緩釋片在生物相關介質模擬的空腹和飽腹狀態胃腸液中的藥物累積釋放度，結果見圖3。從圖3可以看出，兩種片劑在模擬空腹和飽腹狀態胃腸液中的釋放趨勢相似（相似因子f2>50）。

4 討論

雙氯芬酸鈉在生物藥劑學分類系統中屬Ⅱ類即低溶解性、高滲透性藥物。目前市場上的國產雙氯芬酸鈉緩釋片大多數與原研藥扶他林緩釋片都存在一定的差異。扶他林緩釋片采用蠟質骨架配方，后者在大生產時有一定的難度。因此，國產雙氯芬酸鈉緩釋片多采用凝膠骨架配方，而在美國上市的扶他林緩釋片仿制藥中也有部分采用了凝膠骨架配方。

有研究認為，使用乙基纖維素制備的惰性骨架有與蠟質骨架相似的體外釋放性質[4- 5]。我們通過使用乙基纖維素和羥丙甲纖維素制備了雙氯芬酸鈉緩釋片，經實驗表明在4種不同pH溶出介質中的藥物釋放曲線與扶他林緩釋片相似，采用生物相關介質和往復筒法檢測的藥物釋放趨勢也與扶他林緩釋片相近。今后我們將進行更深入的研究，通過調整自制雙氯芬酸鈉緩釋片的配方組成，以提高其與扶他林緩釋片的體外釋放一致性。若我們的自制雙氯芬酸鈉緩釋片最終能達到與扶他林緩釋片一致的生物等效性，就可大大降低采用蠟質骨架生產所帶來的工藝挑戰和設備投資，進而降低生產成本。

致謝：感謝卡樂康公司美國總部的同事Manish、Sandra和Maureen在應用美國藥典往復筒法檢測方面給予的幫助。

參考文獻

[1] 李洪奎， 李常春， 李蜀巍. 雙氯芬酸鈉緩釋片人體體內外相關性研究[J]. 中國藥房， 1997， 8（5）： 203-204.

[2] 張春燕， 劉家強， 王洪光. 雙氯芬酸鈉緩釋片的制備和體外釋放度研究[J]. 中國新藥雜志， 2005， 14（8）： 1017-1019.

[3] Klein S. The use of biorelevant dissolution media to forecast the in vivo performance of a drug [J]. AAPS J， 2010， 12（3）： 397-406.

[4] 林曉， 修彥鳳， 陳濟民. 介質和釋放度測定方法對不同類型骨架片釋藥的影響[J]. 中國醫藥工業雜志， 2004， 35（1）： 22-24.

[5] 林曉， 陳濟民. 輔料用量和性質對不同類型骨架片釋放的影響[J]. 中國藥學雜志， 2003， 38（6）： 442-445.