中藥制劑復(fù)方丹參滴丸對(duì)急性心肌梗死患者體內(nèi)核因子-κBp65介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的影響

潘潔麗，郟國(guó)炯，王萌

中藥制劑復(fù)方丹參滴丸對(duì)急性心肌梗死患者體內(nèi)核因子-κBp65介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的影響

潘潔麗，郟國(guó)炯，王萌

目的探討復(fù)方丹參滴丸用于治療急性心肌梗死及其引起的炎癥反應(yīng)的臨床療效，并探索其抗炎機(jī)制。

動(dòng)脈粥樣硬化； 心肌梗死； 轉(zhuǎn)錄因子RelA； 復(fù)方丹參滴丸

急性心肌梗死（AMI）是心血管系統(tǒng)的常見病，具有發(fā)病迅速的特點(diǎn)[1-2]。AMI 主要由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化（AS）導(dǎo)致心肌缺血、缺氧，心肌細(xì)胞壞死，心臟功能失常引起。此外，AS 還會(huì)引起機(jī)體白細(xì)胞增多等保護(hù)性炎癥反應(yīng)，加重心肌細(xì)胞損傷，患者需及時(shí)進(jìn)行藥物治療、介入治療或外科搭橋手術(shù)[3-5]。

復(fù)方丹參滴丸具有活血化瘀、理氣止痛的功效，常用于心血管疾病的治療，在擴(kuò)張血管、清除氧自由基、改善微循環(huán)等方面具有一定的臨床價(jià)值[6-9]。因此，本研究擬通過探討復(fù)方丹參滴丸對(duì)AMI 患者射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、血清內(nèi)炎癥細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6 等）的影響，評(píng)價(jià)復(fù)方丹參滴丸用于治療 AMI 的療效和對(duì)炎癥反應(yīng)的作用效果。

1 資料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)對(duì)象

選取 2014 年 5 月 – 2016 年 5 月來我院就診并診斷為急性心肌梗死的 124 例患者為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，根據(jù)患者就診次序進(jìn)行編號(hào)并隨機(jī)分為常規(guī)治療組和常規(guī)治療聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸組（CDDP組），常規(guī)治療組 58 例，其中男性 34 例，女性24 例，年齡范圍 36～78 歲，平均年齡為（58.32 ± 9.48）歲；CDDP 組 66 例，其中男性 36 例，女性 30 例，年齡范圍 37～79 歲，平均年齡為（59.46 ± 7.85）歲；對(duì)照組隨機(jī)選取 50 例該時(shí)間段內(nèi)來我院體檢的健康者，其中男性 28 例，女性 22 例，年齡范圍 32～72 歲，平均年齡為（55.02 ± 8.37）歲。所有參與實(shí)驗(yàn)人群的一般資料無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞ 0.05）。

AMI 患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者知情并自愿參加此次實(shí)驗(yàn)；②年齡范圍 18～80 周歲；③確診為急性心肌梗死。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有其他重大疾病或病史；②近期服用過抗炎藥物或者調(diào)節(jié)血脂藥物；③不能配合完成實(shí)驗(yàn)。

1.2 藥物與試劑

復(fù)方丹參滴丸制劑購(gòu)于天津天士力制藥集團(tuán)股份有限公司；NF-κBp65、高敏 C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1、IL-6和 IL-10 酶聯(lián)免疫試劑盒購(gòu)于武漢默沙克生物科技有限公司。

1.3 方法

1.3.1 治療方法 常規(guī)治療組患者入院后立即進(jìn)行吸氧、鎮(zhèn)痛、溶栓等常規(guī)治療[10-11]，CDDP 組除常規(guī)治療外，按照說明書口服復(fù)方丹參滴丸，一次10 丸，一日 3 次，服用至出院后 30 d。

1.3.2 樣本采集 所有實(shí)驗(yàn)者入院后進(jìn)行空腹靜脈取血 5 ml 于抗凝管中，肝素抗凝，離心后 –80 ℃保存。AMI 患者出院 30 d 后再次靜脈取血，抗凝、離心后 –80 ℃ 保存。

1.3.3 檢測(cè)指標(biāo) 通過心臟彩超測(cè)定對(duì)照組、常規(guī)治療組和 CDDP 組患者的 LVEF。通過酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測(cè)定對(duì)照組、常規(guī)治療組和CDDP 組患者干預(yù)前后血清中 IL-1、IL-10、IL-6、hs-CRP、TNF-α 含量變化。

1.3.4 特殊護(hù)理 除藥物治療外，AMI 患者的護(hù)理工作具有重要意義，需將 AMI 患者轉(zhuǎn)至冠心病監(jiān)護(hù)病房，監(jiān)測(cè)患者心電，做好除顫準(zhǔn)備；由于患者心肌供血不足及臥床引起的消化功能減弱，其飲食需低脂、低鈉、低膽固醇；而且在 3 個(gè)工作日內(nèi)需保證絕對(duì)臥床休息；此外，患者需增加氧氣供給，保持大小便通暢。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

運(yùn)用 IBM SPSS Statistics 20.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果以±s 表示，計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，P＜ 0.05 表示組間具有顯著性差異。

表1 治療前后 LVEF 值對(duì)比結(jié)果Table 1 Results of LVEF before and after the treatment

表2 對(duì)照組、常規(guī)治療組、CDDP 治療組治療前后各蛋白及炎癥因子表達(dá)結(jié)果Table 2 Expression results of protein and inflammatory factors in different groups

2 結(jié)果

2.1 復(fù)方丹參滴丸對(duì)射血分?jǐn)?shù)的影響

結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，剛?cè)朐簳r(shí) CDDP 組和常規(guī)治療組患者的 LVEF 均明顯降低，CDDP組和常規(guī)治療組患者的 LVEF 之間無顯著性差異（P＞ 0.05）；治療 30 d 后，CDDP 組和常規(guī)治療組患者的 LVEF 均較治療前明顯升高（P＜ 0.01），且 CDDP 組 LVEF 升高程度（治療前后 LVEF差值）明顯大于常規(guī)治療組（表 1），表明 CDDP 的治療效果明顯優(yōu)于常規(guī)治療方法。

2.2 復(fù)方丹參滴丸對(duì)相關(guān)蛋白和炎癥細(xì)胞因子的影響

結(jié)果（表 2）顯示，與對(duì)照組相比，治療前兩組患者的 NF-κBp65、hs-CRP、TNF-α[12]、IL-1、和 IL-6 和 IL-10 水平均明顯升高（P ＜ 0.05）。常規(guī)治療組和 CDDP 組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞ 0.05）。

治療后，常規(guī)治療組和 CDDP 組患者的hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10 水平均較治療前明顯下降，且 CDDP 組 hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10 變化程度（治療前后差值）明顯大于常規(guī)治療組（P ＜ 0.05），提示 CDDP 組患者炎癥反應(yīng)恢復(fù)更好。

3 討論

AMI 是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化形成的斑塊逐漸積聚，致使血管狹窄或者閉塞，形成血栓，血液循環(huán)受阻，造成的心肌損傷。因此，防止動(dòng)脈粥樣硬化是治療 AMI 的關(guān)鍵。目前，臨床治療 AMI 的藥物主要以溶栓劑、鈣離子拮抗劑為主，但存在療效不佳、產(chǎn)生副作用等不足[10]。中藥具有多靶點(diǎn)、多途徑整體治療疾病的優(yōu)勢(shì)，成為探索新藥的重要途徑，而復(fù)方丹參滴丸具有確切的活血、化瘀、止痛功效，在治療 AMI 過程中具有一定效果，具有重要的研究?jī)r(jià)值[13]。

本研究結(jié)果表明，常規(guī)治療方法和復(fù)方丹參滴丸聯(lián)合常規(guī)治療方法均能提高患者左心室射血分?jǐn)?shù)，提高心功能，并且 CDDP 組的射血分?jǐn)?shù)恢復(fù)程度明顯高于常規(guī)治療組，說明復(fù)方丹參滴丸對(duì)心功能的恢復(fù)作用具有顯著效果，復(fù)方丹參滴丸可用于治療因動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo)致的急性心肌梗死。

文獻(xiàn)[14]報(bào)道，心肌梗死過程中的組織損傷、細(xì)胞外基質(zhì)降解均能夠激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞進(jìn)入梗死區(qū)，使 NF-κB 蛋白家族的核轉(zhuǎn)錄因子 NF-κBp65 被激活，產(chǎn)生短暫而強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子 TNF-α、IL-1、IL-6 等的表達(dá)上調(diào)，炎癥細(xì)胞因子又刺激免疫炎癥抑制因子IL-10 的表達(dá)上調(diào)以抑制炎癥反應(yīng)。本研究表明，常規(guī)治療組和 CDDP 組均能起到下調(diào) NF-κBp65、TNF-α、IL-1 和 IL-6 表達(dá)的作用，達(dá)到抑制炎癥反應(yīng)的效果，炎癥細(xì)胞因子的減少又進(jìn)一步下調(diào)IL-10 的表達(dá)，而且 CDDP 組下調(diào) NF-κBp65、TNF-α、IL-1 和 IL-6 表達(dá)的作用效果明顯高于常規(guī)治療組，說明 AMI 引起的炎癥反應(yīng)可能與NF-κBp65 轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)有關(guān)，而復(fù)方丹參滴丸能夠通過抑制 NF-κBp65 轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，進(jìn)而影響其介導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子表達(dá)水平，起到抑制炎癥反應(yīng)的作用。

hs-CRP 的檢測(cè)具有靈敏度高、準(zhǔn)確度高的特點(diǎn)，也是檢測(cè)炎癥反應(yīng)急性期的非特異性標(biāo)志物之一，hs-CRP 在血栓形成以及動(dòng)脈粥樣硬化過程中，能夠釋放氧自由基和炎癥介質(zhì)，損傷血管，加重AMI 程度，hs-CRP 的表達(dá)越高，產(chǎn)生的氧自由基和炎癥介質(zhì)越多，炎癥反應(yīng)越明顯，預(yù)后越不佳[15]。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，AMI 患者的 hs-CRP 表達(dá)量顯著性增加，而常規(guī)治療組和 CDDP 組在治療后其hs-CRP 明顯降低，CDDP 組降低程度更高，說明復(fù)方丹參滴丸能通過降低 hs-CRP 的表達(dá)，減少氧自由基和炎癥介質(zhì)的釋放，與 NF-κBp65 介導(dǎo)的炎癥細(xì)胞因子一同起到抑制炎癥反應(yīng)的作用。

綜上所述，復(fù)方丹參滴丸能夠通過調(diào)節(jié)NF-κBp65 轉(zhuǎn)錄因子和 hs-CRP 的表達(dá)，抑制炎癥因子及氧自由基的釋放，起到抑制炎癥反應(yīng)、改善心功能的作用，能夠用于 AMI 的臨床治療。

[1]Yang K,Zhang Y,Xu C,et al.mTORC1 signaling is crucial for regulatory T cells to suppress macrophage-mediated inflammatory response after acute myocardial infarction.Immunol Cell Biol,2016,94(3):274-284.

[2]Fang L,Moore XL,Dart AM,et al.Systemic inflammatory response following acute myocardial infarction.J Geriatr Cardiol,2015,12(3):305-312.

[3]Song Q,Chen CX.Acute stress reaction and its influencing factors in patients with acute myocardial infarction.Mod Prev Med,2016,9(18):3448-3452.(in Chinese)宋瓊,陳長(zhǎng)香.急性心肌梗死患者急性應(yīng)激反應(yīng)及其影響因素研究.現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué),2016,9(18):3448-3452.

[4]Zhu Y,Tang J,Pei F.Evaluation on curative effect and safety of interventional treatment for patients with acute myocardial infarction.Pak J Pharm Sci,2016,29(6):2363-2371.

[5]Huang ZX,Wang XB,Liu YF.Effects of nicorandil on cardiac function and clinical outcomes in patients with acute myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention.J Pract Med,2016,12(4):544-547.(in Chinese)黃正新,王先寶,劉映峰.尼可地爾對(duì)急性心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后心功能及臨床預(yù)后的影響.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2016,12(4):544-547.

[6]Ren HQ,Zhao L,Wang Z,et al.Effect of compound Danshen dripping pill on apoptosis of cardiac muscle cells and apoptosisrelated gene expression in rats with acute myocardial infarction.Chin J Arteriosclerosis,2013,5(12):1084-1088.(in Chinese)任宏強(qiáng),趙利,王忠,等.復(fù)方丹參滴丸對(duì)急性心肌梗死大鼠心肌細(xì)胞凋亡和凋亡相關(guān)蛋白的影響.中國(guó)動(dòng)脈硬化雜志,2013,5(12):1084-1088.

[7]Yuan CJ,Ai Q,Deng LX,et al.Effects of intravenous transplantation of human umbilical cord blood mononuclear cells combined compound Danshen dripping pills on the microenvironment and apoptosis in the myocardium of the rabbits with acute myocardial infarction.J Cent South Univ (Med Sci),2013,38(8):785-792.(in Chinese)袁春菊,艾旗,鄧柳霞,等.人臍血單個(gè)核細(xì)胞靜脈移植聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸對(duì)急性心肌梗死心肌組織內(nèi)環(huán)境及心肌細(xì)胞凋亡的影響.中南大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2013,38(8):785-792.

[8]Yi YM,Li DH.Effects of plavix combined with compound Danshen dripping pills early intervention on long-term prognosis of acute myocardial infarction.Chin J Gerontol,2013,3(14):3304-3305.(in Chinese)易遠(yuǎn)明,李冬華.波立維聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸早期干預(yù)對(duì)急性心肌梗死遠(yuǎn)期預(yù)后的影響.中國(guó)老年學(xué)雜志,2013,3(14):3304-3305.

[9]Deng LX,Yu GL,Ai Q,et al.Effect of compound Danshen dripping pill combined with intravenous transplantation of human umbilical cord blood mononuclear cells on local inflammatory response in the myocardium of rabbits with acute myocardial infarction.Chin J Integrate Traditional West Med,2013,8(11):1532-1537.(in Chinese)鄧柳霞,余國(guó)龍,艾旗,等.人臍血單個(gè)核細(xì)胞靜脈移植聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸對(duì)急性心肌梗死局灶炎癥反應(yīng)的影響.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志,2013,8(11):1532-1537.

[10]Zhai M,Chen JL,Qiao SB.et al.Efficacy and safety of recombinant human TNK tissue-typeplasminogen activator in patients with acute myocardial infarction.Chin J New Drugs,2016,9(1):82-86,92.(in Chinese)翟玫,陳紀(jì)林,喬樹賓,等.注射用重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療急性ST段抬高型心肌梗死的療效和安全性評(píng)價(jià).中國(guó)新藥雜志,2016,9(1):82-86,92.

[11]Zhang JJ,Niu QY.Effect of compound Danshen dropping pill on thrombolytic therapy for acute myocardial infarction.Chin J Integrate Traditional West Med Intensive Crit Care,2005,12(5):312-313.(in Chinese)張冀軍,牛青英.復(fù)方丹參滴丸對(duì)急性心肌梗死溶栓治療的影響.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志,2005,12(5):312-313.

[12]Ju R,Chen C,Guo L,et al.Carboxyamidotriazole inhibits the tumor necrosis factor-α secretion from the tumor cells-induced macrophages.Chin Med Biotechnol,2014,9(2):124-128.(in Chinese)鞠瑞,陳晨,郭磊,等.羧胺三唑抑制腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞中腫瘤壞死因子-α的釋放.中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù),2014,9(2):124-128.

[13]Qin QT,Wang XM.Prevention and treatment effect of composite salvia miltiorrhiza injection on acute myocardial infarction patients with reperfusion injury by thrombolytic cure.Chin J Integrate Traditional West Med Intensive Crit Care,2003,10(4):242-244.(in Chinese)秦青通,王肖銘.復(fù)方丹參注射液對(duì)急性心肌梗死溶栓治療再灌注損傷防治作用的研究.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合急救雜志,2003,10(4):242-244.

[14]Frangogiannis NG.The inflammatory response in myocardial injury,repair,and remodeling.Nat Rev Cardiol,2014,11(5):255-265.

[15]Kubková L,Spinar J,Pávková Goldbergová M,et al.Inflammatory response and C-reactive protein value in patient with acute coronary syndrome.Vnitr Lek,2013,59(11):981-988.

Effect of compound danshen dropping pill on the inflammatory response mediated by NF-κBp65 in patients with acute myocardial infarction

PAN Jie-li,JIA Guo-jiong,WANG Meng

ObjectiveTo explore the clinical effect of compound danshen dropping pills (CDDP) in patients with acute myocardial infarction (AMI) and to explore the mechanism of CDDP in the inflammatory response mediated by NF-κBp65.Methods124 patients with AMI were randomly divided into the routine (n=58) and CDDP group (n=66).After 30 d,the LVEF,NF-κBp65,hs-CRP,TNF-α,IL-1,IL-6,IL-10 of patients with AMI were compared with the healthy people.ResultsBefore the treatment,expression of NF-κBp65,hs-CRP,TNF-α,IL-1,IL-6 and IL-10 in routine group and CDDP group were higher than those of the control group (P ＜ 0.05).The level of LVEF was less than that in the control group (P ＜ 0.05).After the treatment,the expression levels of NF-κBp65,hs-CRP,TNF-α,IL-1,IL-6 and IL-10 of the patients with AMI were decreased significantly (P ＜ 0.05),while the LVEF level was increased significantly (P ＜ 0.05).And the results in CDDP group were better than the routine group (P ＜ 0.05).ConclusionCDDP can inhibit the inflammatory response and improve the cardiac function by regulating the expression level of NF-κBp65 and hs-CRP,and inhibiting the release of inflammatory factors and oxygen free radicals.CDDP may be used to treat AMI and the inflammatory responses.

Atherosclerosis; Myocardial infarction; Transcription factor RelA; Compound danshen dropping pills

PAN Jie-li,Email:nd4136@163.com

727000 陜西省銅川市礦務(wù)局中心醫(yī)院心血管內(nèi)科

潘潔麗，Email：nd4136@163.com

2016-12-18

10.3969/j.issn.1673-713X.2017.02.007

方法將我院收治的 124 例急性心肌梗死患者隨機(jī)分為兩組，常規(guī)治療組 58 例，常規(guī)治療聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸組（CDDP 組）66 例，連續(xù)治療 30 d 后，對(duì)比分析對(duì)照組（健康體檢者）和兩組急性心肌梗死患者左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的變化，以及血清中核因子 NF-κBp65、高敏 C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1、IL-6 和 IL-10的表達(dá)情況。

結(jié)果常規(guī)治療組和 CDDP 組治療前 NF-κBp65、hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-6 和 IL-10 的表達(dá)水平均高于對(duì)照組（P＜ 0.05），左室射血分?jǐn)?shù)明顯低于對(duì)照組（P ＜ 0.05）。治療后，兩組患者的 NF-κBp65、hs-CRP、TNF-α、IL-1、IL-6 和 IL-10的表達(dá)水平均較治療前明顯降低（P ＜ 0.05）、LVEF 明顯升高（P ＜ 0.05），且 CDDP 組各指標(biāo)的變化程度均大于常規(guī)治療組（P ＜ 0.05）。

結(jié)論復(fù)方丹參滴丸能夠通過調(diào)節(jié) NF-κBp65 轉(zhuǎn)錄因子和hs-CRP 的表達(dá)，抑制炎癥因子及氧自由基的釋放，起到抑制炎癥反應(yīng)、改善心功能的作用，可用于治療急性心肌梗死。

Author Affiliation:Department of Cardiology,Central Hospital of Tongchuan Mining Bureau of Shaanxi Province,Tongchuan 727000,China