肌腱斷裂修補術后藥物預防腱周粘連的研究進展

李鵬昊，劉舒云，郭全義

肌腱斷裂修補術后藥物預防腱周粘連的研究進展

李鵬昊*，劉舒云*，郭全義

肌腱斷裂是一種常見的運動損傷，多是劇烈運動或是長期的慢性勞損所致。其中，中年男性是主要的發病人群[1]。經過正規的手術縫合修復，部分患者會出現感染、腱周粘連、神經損傷等并發癥，嚴重影響了患者的運動功能[2]。二次手術也給患者帶來巨大的精神壓力和經濟壓力。

為了消除腱周粘連，臨床上應用康復理療減輕水腫和炎癥反應，促進肌腱的愈合，恢復運動功能；實驗證明部分抗炎、抗腫瘤和抗纖維化的藥物具有預防粘連的效果。其中，一些藥物是通過干預相關基因的表達水平。隨著粘連發生機制的進一步研究發現，肌腱周圍組織成纖維細胞以及肌腱內部肌腱細胞均參與腱周粘連的形成[3]，物理屏障隔離肌腱和腱周組織的方法遂得到發展。其中，天然成分和可降解高分子合成材料應用最廣。在材料中附加藥物、細胞因子，或是多種有生物活性的材料結合，既可以強化預防粘連的效果，又能促進肌腱的愈合。

隨著臨床和深入研究的需要，本文就近幾年肌腱斷裂修補術后藥物預防粘連方法的臨床報道和實驗研究進行綜述。

1 腱周粘連發生的機制和應對策略

1.1 腱周粘連的發生機制

在肌腱斷裂后，其自身就會啟動修復過程，而手術修復僅僅起到連接的作用，加快修復的進程。在肌腱修復過程中，外源性修復和內源性修復同時進行[4]。外源性修復是指當肌腱損傷后，腱周組織中的成纖維細胞變得活躍，逐漸聚集并合成分泌細胞外基質，主要是 I 型膠原和黏多糖（GAGs），黏附在斷裂的肌腱周圍發生纖維化，并進一步形成瘢痕。瘢痕較脆，其走形雜亂而又缺少血供，很容易再次斷裂。內源性修復是指斷裂處的肌腱細胞活躍，加速合成分泌肌腱主要成分（I 型膠原），其走行方向順著受力方向，構成致密的新生肌腱。但由于肌腱內源性修復依靠血供[5]，而肌腱屬于缺乏血供的組織，在肌腱損傷時也可能發生血管的斷裂，所以內源性修復明顯弱于外源性修復而形成腱周粘連，再加上炎癥和血腫，更提高了腱周粘連的發生率。

1.2 腱周粘連的應對策略

⑴由于腱周粘連與局部炎癥、水腫以及成纖維細胞的活動有關，抗炎藥物可以抑制局部炎癥，抗腫瘤藥物和抗纖維化藥物可以抑制成纖維細胞的聚集、增殖和合成分泌過程。隨著藥物作用機制的研究，部分藥物通過上調/下調相關基因的表達水平和細胞的增殖，從而達到靶向治療的目的，極大地避免了并發癥的發生，提高了藥物療效。

⑵藥物直接通過注射給藥，由于缺少載體，藥物在病灶局部的存在時間過短；局部的高濃度藥量，也會導致副作用。隨著物理屏障隔離肌腱和腱周組織的方法受到廣泛認可，藥物加載于其中成為新興的研究領域。在這些載體中，電紡膜和水凝膠應用最廣，也顯示出持續緩釋藥物的良好性能。

2 抑制腱周粘連的藥物

預防腱周粘連的研究開始于一個世紀前，但到了 20 世紀 50 年代，藥物才開始用于此領域。例如：可的松，一種腎上腺皮質激素類藥，也是一種甾體抗炎藥；異丙嗪，具有抗組胺的作用，而組胺可以通過傷口釋放而導致感染；膠原合成抑制劑，如 D-青霉胺和氨基丙腈等，可以抑制纖維化的形成[6]。當時應用的藥物，缺乏特異性，不僅不能起到良好的效果，由于在局部大量聚集，還會引起嚴重的并發癥。如今，用于預防腱周粘連的藥物大致可分為抗炎藥、抗腫瘤藥和抗纖維化藥三類。

2.1 抗炎藥

⑴吲哚美辛：吲哚美辛是一種非甾體抗炎藥。Szabo 和Younger[7]在兔第二趾屈肌腱斷裂縫合修復前兩個小時注射吲哚美辛到肌腱周圍，4 周后粘連情況明顯優于注射生理鹽水的對照組，肌腱和相關關節運動范圍更廣。由于吲哚美辛是一種常見的鎮痛藥，也可以減緩炎癥反應，對腱周粘連會起到一定的抑制作用。

⑵倍他米松：倍他米松是一種糖皮質激素，雖然可以減弱炎癥反應和細菌內毒素對機體的影響，但是也可誘導炎癥的發生。Tatari 等[8]報道注射倍他米松到兔的健康跟腱周圍，30 d 后卻引發了強烈的粘連。所以在應用激素時，多配合使用抗生素，且要密切觀察炎癥情況，適當減藥或是停藥。

⑶布洛芬：布洛芬是一種非特異性的非甾體抗炎藥，主要用于各種關節炎引起的疼痛。它可以同時抑制環氧合酶-1（COX-1）和環氧合酶-2（COX-2），從而抑制花生四烯酸代謝成前列腺素，起到解熱鎮痛、抑制炎癥的發生和發展的作用。Tan 等[9]發現在兔的深屈腱修復區持續注射布洛芬、羅非考昔和安慰劑 27 d，發現 12 周后布洛芬組的關節運動范圍最佳，羅非考昔組其次。推斷是布洛芬同時抑制COX-1 和 COX-2，預防粘連的效果要強于單純抑制 COX-2的羅非考昔。

⑷塞來昔布：塞來昔布是一種特異性 COX-2 抑制劑，主要用于減緩關節腫痛和全身的急性疼痛。由于它并不抑制COX-1，副作用要比布洛芬小很多。同樣，它可以抑制前列腺素的生成，從而起到消炎鎮痛的作用。Jiang 等[10]還發現塞來昔布可以通過抑制 ERK1/2 和 SMAD2/3 的磷酸化，從而減弱成纖維細胞合成分泌 I 型膠原和增殖，達到預防腱周粘連的作用。而 Dolkart 等[11]通過兔肩袖修復后注射單純阿托伐他汀、單純塞來昔布和兩者混合液，發現阿托伐他汀通過 EP4 信號的介導，增強 COX-2 活動和 PGE2 信號自分泌/旁分泌，從而促進肌腱細胞的增殖、遷移和黏附，塞來昔布無促進肌腱愈合的功能。

⑸甲氧萘丙酸鈉鹽：甲氧萘丙酸鈉鹽是一種非甾體抗炎藥，通過抑制前列腺素合成酶起到消炎鎮痛的作用。其緩釋制劑可長效給藥，維持局部藥物濃度，副作用較小，但效果顯著。Lui 等[12]通過體外實驗發現甲氧萘丙酸鈉鹽細胞毒性小，但缺少抗腱周粘連體內試驗的證據。

2.2 抗腫瘤藥

⑴5-氟尿嘧啶：5-氟尿嘧啶在細胞內轉化為有效的氟尿嘧啶脫氧核苷酸后，通過阻斷胸苷酸合成酶促進脫氧核糖尿苷酸轉化為胸苷酸，而干擾 DNA 的合成。Duci 等[13]實驗發現，5-氟尿嘧啶不但具有抗腫瘤的作用，通過直接局部注射，還可以抑制腱周粘連的發生。盛加根等[14]發現在雞第三趾屈肌腱離斷前，在其周圍注射 5-氟尿嘧啶，離斷后注射 bFGF，肌腱的運動范圍、滑動能力比單純注射 bFGF 更佳。而且，兩組的肌腱抗拉力試驗結果沒有明顯區別。這證明 5-氟尿嘧啶只干擾腱周成纖維細胞的增殖，并沒有明顯抑制肌腱細胞的活動。

⑵甘露糖-6-磷酸：甘露糖-6-磷酸是一個在免疫系統中與凝集素結合的分子，它可以占據轉化生長因子-β1（TGF-β1）來抑制 TGF-β1 的功能，從而阻礙成纖維細胞和巨噬細胞的聚集和膠原的合成分泌[15]。

⑶絲裂霉素 C：絲裂霉素 C 是從頭狀鏈霉菌培養液中分離提取的一種廣譜抗腫瘤抗生素，通過上調 Bax 基因，從而抑制 Bcl2 的作用，使細胞的 DNA 解聚，同時阻礙DNA 的復制[16]。

2.3 抗纖維化藥

⑴抑肽酶：抑肽酶，又名胰蛋白酶抑制劑，阻止胰臟中胰蛋白酶原的自身激活和纖溶酶原等活性蛋白酶原的激活。抑肽酶直接注射多用于預防腹腔手術后腸粘連，機制還不明確，可能與抑制炎癥因子有關。Komurcu 等[17]報道，抑肽酶還可抑制兔深屈腱術后粘連。

⑵銀離子：銀離子通過改變細胞呼吸方式來抑制能量來源，并且阻礙雙鏈 DNA 的合成，起到明顯的抗纖維化和抗微生物的雙重作用。銀離子可以抑制 G+和 G-細菌的生長，對抗炎癥效果很好[18]。銀離子也對預防腱周粘連起到較好的效果，且無不良反應[19]。

3 預防腱周粘連藥物的緩釋載體

直接在肌腱周圍注射藥物，由于局部藥物濃度過高，容易引起藥物的毒理作用；且藥物容易流失，起不到應有的效果，更可能對正常部位造成副作用；缺少載體，藥物呈一過性起效，不能達到緩釋效果。為了解決以上的問題，緩釋載體成為近期研究的熱點。緩釋載體需要具備以下的特點：①生物相容性，在體內不引起炎癥、免疫反應等不良作用；②可降解性，藥物隨著載體的降解而緩釋，降解產物無毒且可吸收；③靶向性，直接接觸肌腱斷端，且不會移位；④穩定性，能穩定存在，直到藥物達到預防腱周粘連的效果。以上，簡稱“四性”。如今，預防腱周粘連常用的藥物載體有電紡膜和水凝膠兩種。

3.1 電紡膜

電紡時，噴射裝置中的聚合物溶液或熔融液在外加電場作用下，受到與表面張力反向的電場力，噴嘴處液滴被拉長為錐狀，即泰勒錐。當施加的電場力大于表面張力，液滴將從泰勒錐中噴出。噴射流在高電場的作用下發生不規則性螺旋運動，同時，噴射流被迅速拉細，溶劑也迅速揮發，最終形成直徑在納米級或微米級的纖維，并隨機散落在收集裝置上，形成無紡布。

所有的高分子材料均可以電紡，將藥物混合進高分子材料溶液中一起電紡，藥物加載于纖維絲中。基于這個理論，從 2013 年起，許多研究得以展開，具體如表 1 所示。

表1 藥物載體應用實例

聚左旋乳酸（PLLA）和聚乳酸-聚乙二醇共聚物（PELA）由于具有上述的“四性”，是臨床和實驗中常用的醫用高分子材料，也最早用于藥物載體來預防肌腱術后粘連。在2013 年，Liu 等[20]分別把 0.04、0.08 和 0.12 g 銀微粒混合在 1 g 的 PLLA 一起電紡。各組銀微粒完全加載在 1 μm左右的 PLLA 纖維絲中。藥物釋放實驗中，前兩天，銀微粒爆發性釋放，之后 10 d 穩定持續地釋放，直到第 20 天，銀微粒接近完全釋放。人體肌腱的修復分為 3 個周期，一般需要 21 d。銀微粒恰好滿足時間的條件。PLLA 本身作為物理屏障會阻礙腱周組織的粘連，但隨著自身的降解，PLLA對機體影響較小，只是降解產物會造成 pH 值降低，但由于劑量小，且降解速率慢，對人體影響較小。再者，由于 PLLA降解需要一定時間，可以保證藥物穩定在肌腱周圍緩慢持續釋放，達到緩釋的效果，也減少了副作用的產生。為了防止過多銀微粒的毒性影響臨床應用，Chen 等[22]用布洛芬替代部分銀微粒后，體外抗粘連和抗細菌感染效果同樣良好。

Liu 等[21]還用 0.02、0.06 和 0.10 g 布洛芬混合在 1 g的 PELA 中，體外抗粘連結果良好，布洛芬的釋放情況與上述試驗情況相近。通過檢測，加載布洛芬的纖維膜可以良好預防雞趾深屈肌腱術后粘連，效果強于單純 PELA 組，更強于未處理組。

近期，PCL 由于成絲性能佳，降解產物只有水和 CO2，對機體影響更小等優點，成為預防腱周粘連研究的重點。腱鞘分為兩層，外面是纖維層，致密堅韌；內面是分泌層，為肌腱提供營養。Chen 等[19]用電紡銀納米粒子加載 PCL 作為外膜，HA 作為內膜，合成了人工腱鞘。通過對雞趾深屈肌腱的實驗研究，該腱鞘不但可以起到良好的抑制粘連的效果，還可以促進肌腱的內源性愈合。

3.2 水凝膠

水凝膠是以水為分散介質的凝膠。高分子聚合物的親水殘基與水分子結合，將水分子連接在網狀內部，而疏水殘基遇水膨脹，形成一種具有一定形狀、大小可控的高分子網絡體系。

水凝膠加載藥物預防肌腱術后發生腱周粘連的試驗才剛剛興起。在 2015 年，Zhao 等[16]報道，將透明質酸加入水中，制成 1% 質量分數的水凝膠。再混入一定量的水溶性絲裂霉素 C，藥物成功加載到水凝膠網絡的內部。將加載藥物的水凝膠與 PLLA 溶液混合電紡，由于水凝膠對水溶性藥物的包裹作用，藥物釋放更緩慢持久，沒有爆發性的釋放過程，對機體所產生的副作用更小，所得的電紡膜成功預防了兔趾深屈肌腱術后的粘連。

3.3 天然材料藥物載體

天然材料具有無毒、可降解和生物相容性良好的特點，適合細胞的增殖和新陳代謝，也不會引起免疫排斥反應或急性炎癥反應，在臨床有廣泛的應用。但是，天然材料的力學性質較弱，通過與其他材料結合，可以提高其抗壓抗磨的性能。

⑴明膠：明膠是由動物皮膚、骨、腱膜等結締組織中的膠原部分降解而成的白色或淡黃色的半透明、微帶光澤的薄片或粉粒，在醫療上多用作膠囊來包裹藥物。Karaaltin 等[25]用 10 mm×20 mm×1 mm 的明膠塊加載 5-氟尿嘧啶，發現隨著明膠塊的緩慢降解，在體外 3 d 左右才開始緩慢釋放 5-氟尿嘧啶，且無爆發性的釋放過程。將含有不同濃度5-氟尿嘧啶的明膠塊放在同樣方法斷裂并修復的雞趾深屈肌腱下方，發現低濃度（10 mg）5-氟尿嘧啶組的腱周粘連情況較沒加載藥物的明膠塊組以及空白對照組好的多，而隨著藥物濃度上升，腱周粘連的情況反而加重。

⑵透明質酸：透明質酸是一種具有氨基葡萄糖結構的大分子多糖，主要由間質細胞合成。透明質酸主要存在于結締組織、皮膚、關節液、軟骨及玻璃體液等部位，構成該部位的組織基質。Miller 等[26]用 2% 透明質酸的 PBS 凝膠加載甲苯酰吡啶乙酸鈉或甲氧萘丙酸鈉兩種非甾體抗炎藥，發現這種凝膠可以均勻分布在肌腱周圍并有效預防粘連的發生。

⑶生物蛋白膠：生物蛋白膠由主體膠（纖維蛋白原濃縮液）及其溶解液、激化劑（凝血酶）及鈣離子溶液，和混合稀釋主體膠與激化劑的器械三部分組成，生物蛋白膠可以封閉膜性組織的創面，減少滲出及炎性反應，促進再生與修復，并防止粘連。張志敏等[27]利用生物蛋白膠加載 TGF-β1 抗體（TGF-β 家族是肌腱損傷后粘連、瘢痕形成的關鍵因子）預防雞趾深屈腱術后粘連，效果良好。

⑷殼聚糖：殼聚糖又稱脫乙酰甲殼素，是由自然界廣泛存在的幾丁質經過脫乙酰作用得到的。殼聚糖具有滅菌、促進血液凝固、促進傷口愈合、吸收傷口滲出物的作用。同時，殼聚糖能被生物體內的溶菌酶降解，可以用作藥物的緩釋載體。Karthikeyan 等[28]通過浸泡將銀納米粒子加載到殼聚糖內，再將含有藥物的殼聚糖均勻涂抹到蠶絲纖維的表面。實驗結果表明，被加載了銀納米粒子的殼聚糖改良后的蠶絲纖維有良好的抗炎效果，熱穩定性也有所提高。預計這種改良后的蠶絲纖維可以用于肌腱的修復。張秀菊等[29]通過乳化交聯法成功制備了加載有頭孢拉定的殼聚糖微球，該微球具有消炎、抗粘連和促愈合的功能，在肌腱的修復方面也存在潛在的應用價值。

4 問題與展望

雖然目前許多藥物經過動物實驗的檢驗，證明它們存在預防腱周粘連的效果，且加載于載體后，可實現藥物在病灶持續緩釋，但仍然存在以下不足：①肌腱修復后腱周粘連的發生機制，主要是相關的基因調控和信號轉導還不明確，缺乏藥物的準確有效的靶點。②藥物載體還不能控制藥物釋放的速率，甚至是單純的勻速緩釋，釋放過程多呈現“爆發-平穩-終止”的趨勢。③藥物載體降解速率慢，未能在肌腱修復后完全降解，也存在部分降解后移位的可能性。因此可用于臨床預防肌腱修復后腱周粘連發生，藥效更好、副作用少、靶向治療的藥物還有待探索和開發。藥物與載體之間的相互作用力還需提高，使得藥物可以完全隨著載體的降解而勻速釋放。再者，使用光敏性、熱敏性等新型材料作為載體，醫者提供體內外刺激來控制其降解，進而達到藥物控釋的效果。另外，天然成分降解速率快，且生物相容性更好。在載體中加入天然成分，載體總體的降解時間將大大縮短，載體實現快降解、零殘留。總之，在實現靶向藥物持續可控緩釋，有效預防肌腱修復后發生腱周粘連的研究中，機遇和挑戰并存。

[1]Barfod KW,Bencke J,Lauridsen HB,et al.Nonoperative dynamic treatment of acute achilles tendon rupture:the influence of early weight-bearing on clinical outcome:a blinded,randomized controlled trial.J Bone Joint Surg Am,2014,96(18):1497-1503.

[2]Metz R,Kerkhoffs GM,Verleisdonk EJ,et al.Acute Achilles tendon rupture:minimally invasive surgery versus non-operative treatment,with immediate full weight bearing.Design of a randomized controlled trial.BMC Musculoskelet Disord,2007,8:108.

[3]Chen Q,Lu H,Yang H.Chitosan inhibits fibroblasts growth in Achilles tendon via TGF-β1/Smad3 pathway by miR-29b.Int J Clin Exp Pathol,2014,7(12):8462-8470.

[4]Ishiyama N,Moro T,Ishihara K,et al.The prevention of peritendinous adhesions by a phospholipid polymer hydrogel formed in situ by spontaneous intermolecular interactions.Biomaterials,2010,31(14):4009-4016.

[5]Eliasson P,Couppé C,Lonsdale M,et al.Ruptured human Achilles tendon has elevated metabolic activity up to 1 year after repair.Eur J Nucl Med Mol Imaging,2016,43(10):1868-1877.

[6]Meier Bürgisser G,Buschmann J.History and performance of implant materials applied as peritendinous antiadhesives.J Biomed Mater Res B Appl Biomater,2015,103(1):212-228.

[7]Szabo RM,Younger E.Effects of indomethacin on adhesion formation after repair of zone II tendon lacerations in the rabbit.J Hand Surg Am,1990,15(3):480-483.

[8]Tatari H,Kosay C,Baran O,et al.Deleterious effects of local corticosteroid injections on the Achilles tendon of rats.Arch Orthop Trauma Surg,2001,121(6):333-337.

[9]Tan V,Nourbakhsh A,Capo J,et al.Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on flexor tendon adhesion.J Hand Surg Am,2010,35(6):941-947.

[10]Jiang S,Zhao X,Chen S,et al.Down-regulating ERK1/2 and SMAD2/3 phosphorylation by physical barrier of celecoxib-loaded electrospun fibrous membranes prevents tendon adhesions.Biomaterials,2014,35(37):9920-9929.

[11]Dolkart O,Liron T,Chechik O,et al.Statins enhance rotator cuff healing by stimulating the COX2/PGE2/EP4 pathway:an in vivo and in vitro study.Am J Sports Med,2014,42(12):2869-2876.

[12]Lui YS,Lewis MP,Loo SC.Sustained-release of naproxen sodium from electrospun-aligned PLLA-PCL scaffolds.J Tissue Eng Regen Med,2015.[Epub ahead of print]

[13]Duci SB,Arifi HM,Ahmeti HR,et al.Biomechanical and macroscopic evaluations of the effects of 5-fluorouracil on partially divided flexor tendon injuries in rabbits.Chin Med J (Engl),2015,128(12):1655-1661.

[14]Sheng JG,Zeng BF,Jiang PZ,et al.Effect of local basic fibroblast growth factor and 5-fluorouracil on accelerating healing and preventing tendon adhesion after flexor tendon repair.Chin J Reparative Reconstr Surg,2011,25(6):711-717.(in Chinese)盛加根,曾炳芳,姜佩珠,等.局部單次使用bFGF及5-氟尿嘧啶促進屈肌腱愈合和防止粘連形成的實驗研究.中國修復重建外科雜志,2011,25(6):711-717.

[15]Xia C,Zuo J,Wang C,et al.Tendon healing in vivo:effect of man nose-6-phosphate on flexor tendon adhesion formation.Orthopedics,2012,35(7):e1056-e1060.

[16]Zhao X,Jiang S,Liu S,et al.Optimization of intrinsic and extrinsic tendon healing through controllable water-soluble mitomycin-C release from electrospun fibers by mediating adhesion-related gene expression.Biomaterials,2015,61:61-74.

[17]Komurcu M,Akkus O,Basbozkurt M,et al.Reduction of restrictive adhesions by local aprotinin application and primary sheath repair in surgically traumatized flexor tendons of the rabbit.J Hand Surg Am,1997,22(5):826-832.

[18]Jimenez J,Chakraborty I,Rojas-Andrade M,et al.Silver complexes of ligands derived from adamantylamines:Water-soluble silver-donating compounds with antibacterial properties.J Inorg Biochem,2016,168:13-17.

[19]Chen CH,Chen SH,Shalumon KT,et al.Dual functional core-sheath electrospun hyaluronic acid/polycaprolactone nanofibrous membranes embedded with silver nanoparticles for prevention of peritendinous adhesion.Acta Biomater,2015,26:225-235.

[20]Liu S,Zhao J,Ruan H,et al.Antibacterial and anti-adhesion effects of the silver nanoparticles-loaded poly(L-lactide) fibrous membrane.Mater Sci Eng C Mater Biol Appl,2013,33(3):1176-1182.

[21]Liu S,Hu C,Li F,et al.Prevention of peritendinous adhesions with electrospun ibuprofen-loaded poly (L-lactic acid)-polyethylene glycol fibrous membranes.Tissue Eng Part A,2013,19(3-4):529-537.

[22]Chen S,Wang G,Wu T,et al.Silver nanoparticles/ibuprofen-loaded poly(L-lactide) fibrous membrane:anti-infection and anti-adhesion effects.Int J Mol Sci,2014,15(8):14014-14025.

[23]Jiang S,Zhao X,Chen S,et al.Down-regulating ERK1/2 and SMAD2/3 phosphorylation by physical barrier of celecoxib-loaded electrospun fibrous membranes prevents tendon adhesions.Biomaterials,2014,35(37):9920-9929.

[24]Li L,Zheng X,Fan D,et al.Release of celecoxib from a bi-layer biomimetic tendon sheath to prevent tissue adhesion.Mater Sci Eng C Mater Biol Appl,2016,61:220-226.

[25]Karaaltin MV,Ozalp B,Dadaci M,et al.The effects of 5-fluorouracil on flexor tendon healing by using a biodegradable gelatin,slow releasing system:experimental study in a hen model.J Hand Surg Eur Vol,2013,38(6):651-657.

[26]Miller JA,Ferguson RL,Powers DL,et al.Efficacy of hyaluronic acid/nonsteroidal anti-inflammatory drug systems in preventing postsurgical tendon adhesions.J Biomed Mater Res,1997,38(1):25-33.

[27]Zhang ZM,Liu J,Meng GL,et al.Preventing effect of TGF-β1 antibody compounded with fibrin glue on postoperative adhesions of flexor tendon.Chin J Reparative Reconstr Surg,2008,22(3):349-353.(in Chinese)張志敏,劉建,孟國林,等.TGF-β1抗體復合生物蛋白膠預防鞘管區術后粘連的實驗研究.中國修復重建外科雜志,2008,22(3):349-353.

[28]Karthikeyan K,Sekar S,Devi MP,et al.Fabrication of novel biofibers by coating silk fibroin with chitosan impregnated with silver nanoparticles.J Mater Sci Mater Med,2011,22(12):2721-2726.

[29]Zhang XJ,Lin ZD,Chen WB,et al.Preparation and clinical application of polyvinyl alcohol/drug-loaded chitosan microsphere composite wound dressing.J Biomed Eng,2011,28(2):381-386.(in Chinese)張秀菊,林志丹,陳文彬,等.新型聚乙烯醇/載藥殼聚糖微球復合生物醫用敷料的制備及臨床應用.生物醫學工程學雜志,2011,28(2):381-386.

國家自然科學基金（21134004）；國家高科技研究發展計劃（863 計劃）（2012AA020502、2015AA020303）；骨科再生醫學北京市重點實驗室 2016年度科技創新基地培育和發展項目子專項項目（Z161100005016059）

300071 天津，南開大學醫學院（李鵬昊）；100853 北京，中國人民解放軍總醫院骨科研究所骨科再生醫學北京市重點實驗室/全軍骨科戰創傷重點實驗室（劉舒云、郭全義）

郭全義，Email：doctorguo_301@163.com

2017-01-06

*同為第一作者

10.3969/j.issn.1673-713X.2017.02.011