索拉非尼治療肝癌肝移植術后復發的療效

陳婧

【摘要】 目的 探討索拉非尼治療肝癌肝移植術后復發的療效。方法 30例肝癌肝移植術后腫瘤復發患者， 隨機分為對照組和研究組， 各15例。對照組在確診肝癌肝移植術腫瘤復發后繼續接受雷帕霉素免疫抑制方案， 研究組在對照組治療基礎上加用索拉非尼。對比兩組患者治療前后甲胎蛋白（AFP）水平及確診腫瘤復發后6 個月生存情況。結果 兩組患者治療前AFP水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后研究組AFP水平較對照組明顯低， 差異具有統計學意義（P<0.05）。研究組患者確診腫瘤復發后6 個月生存率為73.3%， 明顯高于對照組的33.3%， 差異具有統計學意義（P<0.05）。結論 索拉非尼可以延長肝癌肝移植術后復發患者的生存期。

【關鍵詞】 索拉非尼；肝癌；肝移植；復發

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2017.08.089

【Abstract】 Objective To investigate curative effect by sorafenib in the treatment of postoperative recurrence of liver cancer after liver transplantation. Methods A total of 30 patients with postoperative recurrence of liver cancer after liver transplantation were randomly divided into control group and research group， with 15 cases in each group. The control group received rapamycin immunosuppression regimen after recurrence of liver cancer， and the research group received additional sorafenib to rapamycin for treatment. Comparison was made on alpha fetoprotein （AFP） level before and after treatment and 6-month survival situation after diagnosed recurrence of tumor between the two groups. Results There was no statistically significant difference of AFP level between the two groups before treatment （P>0.05）. After treatment the research group had obviously lower AFP level than the control group， and their difference had statistical significance （P<0.05）. The research group had 6-month survival rate after diagnosed recurrence of tumor as 73.3%， which was much higher than 33.3% in the control group， and their difference had statistical significance （P<0.05）. Conclusion Sorafenib can prolong survival period in patients with postoperative recurrence of liver cancer after liver transplantation.

【Key words】 Sorafenib； Liver cancer； Liver transplantation； Recurrence

癌癥仍然是世界上亟需攻克的難題。美國癌癥協會報道每年死亡的人中有1/4的人死于癌癥。我國惡性腫瘤死亡人數達到168萬/年， 肝癌作為癌癥死亡的主要類型， 肝移植手術是治療原發性肝癌的主要方法。移植手術后如何減少腫瘤復發與轉移成為臨床研究的重點。傳統藥物由于沒有靴向針對性， 藥物毒性較大， 治療窗窄， 分子靶向治療為目前臨床治療的熱點[1-5]。索拉非尼為小分子多激酶抑制劑， 在2005年被美國食品與藥品管理局（FDA）用于治療晚期腎細胞癌[6]， 通過抑制絲/蘇氨酸的活性， 阻斷細胞內Raf/MEK信號通路傳導， 還可抑制血小板源生長因子（PDGF）、血管內皮生長因子受體（VEGFR）-2等達到抑制腫瘤血管新生。因此本文收集2013～2016年接受肝癌肝移植術后腫瘤復發的患者， 分析索拉非尼的治療價值。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 收集2013～2016年肝癌肝移植術后腫瘤復發的30例患者， 部位為肺、腦、胰腺、大血管等， 其中男18例， 女12例。將患者隨機分為對照組和研究組， 每組15例。對照組男10例， 女5例， 平均年齡（46.7±12.5）歲；研究組男8例， 女7例， 平均年齡（47.1±13.1）歲。兩組患者性別、年齡等一般資料比較， 差異無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 入選標準 納入研究前接受過肝臟移植手術；預計生存期>3個月；體力狀況尚好。

1. 3 排除標準 繼發性肝癌；伴有其他部位腫瘤者；精神病者、妊娠者等。

1. 4 治療方法 對照組在確診肝癌肝移植術腫瘤復發后繼續接受雷帕霉素免疫抑制方案， 血藥濃度保持在4～8 ng/ml。研究組在對照組治療基礎上加用索拉非尼（德國拜耳醫藥保健股份公司生產， 注冊證號H20130137）干預治療， 400 mg/次， 2 次 /d。

1. 5 觀察指標 對比兩組患者治療前后AFP水平以及兩組患者確診腫瘤復發后6 個月生存情況。

1. 6 統計學方法 采用SPSS18.0統計學軟件進行統計分析。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗；計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組患者治療前后AFP水平比較 兩組患者治療前AFP水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后研究組AFP水平明顯低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組患者確診腫瘤復發后6 個月生存情況比較 研究組患者確診腫瘤復發后6 個月生存率為73.3%， 明顯高于對照組的33.3%， 差異具有統計學意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

原發性肝癌（PHC）是世界第六種最常見的癌癥， 原發性肝癌是我國常見的惡性腫瘤之一， 預后較差， 且死亡率較高。據調查顯示PHC的死亡率僅次于肺癌， 農村發病率高于城市（農村人口惡性腫瘤死亡率高于城市）， 占全世界 55%[7]。美國原發性肝癌的發病率在上升。

索拉非尼是一種多激酶抑制劑， 被批準用于晚期肝癌的分子靶向用藥。其治療肝癌的機制有以下幾點：①作用Raf激酶， 阻斷Ras/Raf/MAPK通路[8-10]；Ras蛋白是一種GTP結合蛋白， Ras蛋白是ERK通路的上游蛋白， 上述因子阻斷后可以抑制細胞的增殖、分化和調亡。②抑制VEGFR-2、VEGFR-3 因子從而抑制腫瘤血管分化、增值、浸潤[11-15]。腫瘤組織生長需要O2和營養， 腫瘤血管完整性時保持這些生理需要的基礎。腫瘤血管生長時， 血管內皮生長因子（VEGF）、表皮生長因子（EGF）釋放至血管內皮細胞， VEGF是一種內皮細胞特殊的促細胞分裂劑 （mitogen）， 也是較強的血管通透性誘導劑， EGF對彈性蛋白、層粘連蛋白和纖連帶白有很高的親合力， 可以激活細胞MEK/ERK通路， 促進內皮細胞胞遷移至腫瘤基質中逐漸形成腫瘤血管。此外還有研究指出索拉非尼還能抑制基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）的表達， 抑制激活內皮細胞分裂增殖和成熟腫瘤血管網絡。

歐洲一項設計意大利、德國、英國多中心研究顯示索拉非尼能使晚期原發性肝癌患者的中位生存期延長44%[16]。同樣本次研究顯示兩組患者治療前AFP水平比較差異無統計學意義（P>0.05）；治療后研究組AFP水平明顯低于對照組， 差異具有統計學意義（P<0.05）。研究組患者確診腫瘤復發后6 個月生存率為73.3%， 明顯高于對照組的33.3%， 差異具有統計學意義（P<0.05）。此外還有研究指出肝移植術后， 索拉非尼服用后不會增加排斥反應的發生[17， 18]。

綜上所述， 索拉非尼可以延長肝癌肝移植術后復發患者的生存期。

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[收稿日期：2017-01-12]