螺螨酯類似物AC-101的合成與殺螨活性

鞠光秀，徐姍姍，許良忠

（青島科技大學 化學與分子工程學院，山東青島 266042）

◆創制與生測◆

螺螨酯類似物AC-101的合成與殺螨活性

鞠光秀，徐姍姍，許良忠*

（青島科技大學 化學與分子工程學院，山東青島 266042）

為尋求高活性的殺螨劑，通過對螺螨酯進行結構改造，合成了新殺螨活性化合物3-(2,4-二氯苯基)-2-氧-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-4-基-丁基-1-磺酸酯（試驗代號：AC-101；暫命名：螺螨丁酯），并開發了24%懸浮劑（SC）和24%可分散油懸浮劑（OD）制劑。室內生物活性測試顯示：在1 mg/L質量濃度下，螺螨丁酯對朱砂葉螨螨卵的防效達95%。田間藥效試驗顯示：24%螺螨丁酯SC和OD藥后14 d對山楂葉螨的最高防效分別為95.7%和96.2%，藥后21 d對山楂葉螨的防效在73.6%以上。螺螨丁酯具有殺螨活性高、速效性好和持效期長的特點，有一定的應用開發價值。

螺螨丁酯；螺螨酯；合成；殺螨活性

螨類，具有繁殖速度快且發育時間短，個體小且適應性強，活動范圍小且突變率高的特點，極易產生抗藥性，對農作物產生嚴重危害，是公認的難以防治的有害生物群體之一[1]。螺螨酯是拜耳公司開發的螺環季酮酸類殺螨劑，對螨卵、若螨和成螨等都有效。其通過抑制螨體內脂質的合成，阻礙害蟲正常的能量代謝致害螨死亡[2]。近年來，螺螨酯的大量使用，使害螨對其產生一定的抗性，殺螨功效在逐漸降低，對其結構進行改造是延緩抗藥性的有效手段。

丁基磺酰氯是農藥合成的重要原料，其活性較高。本文將其與螺螨酯中間體3-(2,4-二氯苯基)-4-羥基-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮進行酰化反應，合成了3-(2,4-二氯苯基)-2-氧-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-4-基-丁基-1-磺酸酯（代號AC-101，暫命名為螺螨丁酯）[3]。該合成路線實現了對螺螨酯活性基團的保留和結構的改造，易于工業化生產。對螺螨丁酯適宜劑型懸浮劑（SC）和可分散油懸浮劑（OD）進行了配方開發及制劑殺螨活性測試。結果顯示，該新化合物對朱砂葉螨和山楂葉螨具有良好的殺螨活性，可有效解決害螨對螺螨酯的抗性問題。

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

儀器：磁力攪拌器（上海志威電器有限公司）、BRUKER Avance 500 MHz型核磁共振儀（德國布魯克公司）、WRS-1A型數字熔點儀（上海精密科學儀器有限公司）、RE-52C型旋轉蒸發儀（上海亞榮盛華儀器廠）、SHB-D型循環水式真空泵（鄭州英裕予華儀器廠）。

試劑：環己酮、氰化鈉、鹽酸、乙醇、對甲基苯磺酸、氯化亞砜、2,4-二氯苯乙酸、丁基磺酰氯、三乙胺、丙酮、氫氧化鈉、二氯甲烷、乙酸乙酯，所用試劑為分析純。

1.2 合成路線

新化合物合成路線如圖1。

圖1 螺螨丁酯的合成路線

1.2.1 3-(2,4-二氯苯基)-4-羥基-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（螺螨酯中間體）的合成

查閱相關資料[4]并結合課題組前期大量實驗基礎[5-7]。以環己酮和2,4-二氯苯乙酸為主要原料，具體路線如圖1所示。環己酮與氰化鈉經加成合成1-氰基環己醇（中間體1），水解得到1-羥基環己甲酸（中間體2），酯化合成1-羥基環己甲酸乙酯（中間體3），酰化合成1-[2-(2,4-二氯苯基)乙酰氧基]環己基甲酸乙酯（中間體4），最后經環合反應制備螺螨酯中間體3-(2,4-二氯苯基)-4-羥基-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮（中間體5）。以環己酮計，收率為52.8%。中間體5為白色固體，熔點為254～258℃。

1.2.2 3-(2,4-二氯苯基)-2-氧-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-4-基-丁基-1-磺酸酯（螺螨丁酯）的合成

向250 mL反應瓶中加入15.7 g（0.05 mol）中間體5、100 mL乙酸乙酯、6.1 g（0.06 mol）三乙胺，攪拌溶解，冰水浴下滴加9.4 g（0.06 mol）丁基磺酰氯與15 mL乙酸乙酯的混合溶液，30 min滴完，在60～80℃下保持1 h，TLC監測反應。反應結束后將反應液倒入飽和NaHCO3水溶液中（pH值8左右），攪拌10 min，分液，用40～60 mL水洗滌有機層，有機相用無水Na2SO4干燥，減壓旋蒸除去溶劑乙酸乙酯，得紅棕色黏稠狀液體。

待紅棕色黏稠狀液體冷卻后加入一定量的甲醇將其溶解，再加入少量水，充分攪拌。期間大量固體析出，抽濾。用50 mL異丙醇重結晶，得到19.6 g白色晶體（螺螨丁酯），收率90.3%，熔點85～87℃。

元素分析（理論值/實測值），%：C 52.66/52.64、H 5.12/5.13、O 18.46/18.45。

1.3 SC和OD的研制

采用常規的濕法研磨工藝開發螺螨丁酯SC和OD，并考察制劑對山楂葉螨的田間防效。具體工藝如下：將稱量后的原藥、助劑、分散介質加入燒杯中，用高剪切分散乳化機進行粗分散，轉入立式砂磨機中，通入冷凝水，加入約粗分散液質量1.5倍的氧化鋯珠砂磨2～3 h，粒度小于5 μm的懸浮體系即為24%SC和OD制劑。

1.4 生物活性測試

1.4.1 生測材料

供試靶標：朱砂葉螨（Tetranychus cinnabarinus）、山楂葉螨（Tetranychus vinnensis）。供試藥劑：24%螺螨酯SC（深圳諾普信農化股份有限公司）；24%螺螨丁酯SC、24%螺螨丁酯OD（自制）。

1.4.2 室內活性測定

采用浸漬法和統計校正害蟲死亡率的方法測定螺螨丁酯對朱砂葉螨的殺螨卵活性[8]。供試藥劑稀釋至所需濃度，將載有朱砂葉螨螨卵（螨卵按室內標準化方法正常飼養）的葉片浸入藥液中，輕輕振蕩5 s后取出。吸去葉片上多余的藥液，置于鋪有濕潤濾紙的培養皿內，用保鮮膜覆蓋，將培養皿放在（25±1）℃恒溫培養箱內飼養和觀察，以不含藥劑的處理做空白對照。待對照卵孵化并發育至若螨階段時調查孵化數，統計死亡率。每處理3次重復，結果取平均值。

1.4.3 田間藥效試驗

試驗設在青島市平度蘋果園內。試驗前未使用過螺螨酯和螺螨丁酯產品，發現有山楂葉螨時進行試驗。試驗設8個處理：24%螺螨丁酯SC 2 000,3 000, 4 000倍稀釋液、24%螺螨丁酯OD 2 000,3 000,4 000倍稀釋液、24%螺螨酯SC 3 000倍稀釋液、清水空白對照（CK）。每處理3次重復，小區間有1行蘋果樹的距離作為隔離帶，小區隨機排列。噴藥時，按照設計好的稀釋倍數，由低濃度向高濃度依次噴霧，使其能夠均勻覆蓋在蘋果枝葉和果實表面。試驗期間的其他管理正常進行，不噴灑其它殺蟲殺螨藥劑[9]。

藥前在每個小區內選擇30片有山楂葉螨發生的葉片，每棵蘋果樹上所選擇的葉片覆蓋東南西北4個方向，并在葉柄處做好標記，記錄蟲口基數。藥后1,3,7,14,21 d調查山楂葉螨數量。計算蟲口減退率和防治效果。

2 結果與分析

2.1 目標化合物結構表征及制劑配方

以環己酮和2,4-二氯苯乙酸為起始原料，通過圖1所示的一系列反應過程制備螺螨酯中間體3-(2,4-二氯苯基)-4-羥基-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮，進而與丁基磺酰氯反應得到目標產物，其結構經過元素分析和1H NMR驗證。該技術路線雖然步驟相對較多，但是工業生產較容易實現，收率也較高。

結合目標化合物的理化性質，對其進行了SC和OD的配方研究。24%螺螨丁酯SC具體配方組成：螺螨丁酯24%、Morwet D-500 5%、吐溫80 7%、白炭黑2%、黃原膠0.15%、乙二醇4%，水補足至100%。24%螺螨丁酯OD組成為：螺螨丁酯24%、通用型乳化分散劑SP-OF3404 15%、蓖麻油聚氧乙烯醚EL-40 5%、有機膨潤土2%，油酸甲酯補足至100%。對2個制劑進行了理化性能的檢測，其結果如表1所示。各項性能均符合相關標準要求。

表1 螺螨丁酯SC和OD的理化性能

2.2 室內活性

以螺螨酯為對照，考察了螺螨丁酯對朱砂葉螨的室內活性，結果如表2所示。螺螨丁酯在1 mg/L、0.1 mg/L時對朱砂葉螨螨卵的活性分別為95%和75%，好于對照藥劑螺螨酯對螨卵的活性88%和33%。在同等實驗條件下，螺螨丁酯對朱砂葉螨螨卵的活性均高于參照藥劑螺螨酯。

表2 螺螨丁酯對朱砂葉螨螨卵的室內活性

2.3 田間防效

參照1.4.3的方法，考察了24%螺螨丁酯SC和OD對山楂葉螨的田間防效，結果如表3所示。

24%螺螨丁酯SC和OD對田間山楂葉螨表現出較高的防效。藥后1 d，二者2 000倍和3 000倍稀釋液的防效相當于或略高于對照藥劑24%螺螨酯SC 3 000倍液的防效，表現出良好的速效性；藥后3 d，各處理的防效逐漸提高；藥后7 d，所有處理的防效皆在80%以上，24%螺螨丁酯SC和OD各處理與對照藥劑差異不明顯；藥后14 d，螺螨丁酯所有處理的防效均達到最高，其中螺螨丁酯SC和OD 2 000倍液的防效分別為95.7%和96.2%，二者3 000倍液的防效分別為91.6%和92.9%，皆高于對照藥劑螺螨酯的防效91.2%；藥后21 d，防效均有所下降，螺螨丁酯的防效與螺螨酯防效相當，表現出優異的持效性。

表3 24%螺螨丁酯SC和OD對山楂葉螨的田間防效

同等稀釋倍數下，24%螺螨丁酯OD的防效略高于SC，處理間差異不顯著。OD藥效并未明顯好于SC，這可能與該制劑配方不是非常完善有關。

隨著螺螨丁酯SC和OD稀釋倍數的增大，其防效逐漸下降，但下降并不明顯，所以其推薦稀釋倍數在3 000倍左右。螺螨丁酯具有持效期長的優點，田間使用時可以適當延長用藥時間。更加詳細的使用說明和規律，還需進行大量的后續田間試驗。

3 結論

本文以環己酮和2,4-二氯苯乙酸為起始原料，通過加成、水解、酯化、酰化、環合等反應制備螺螨酯中間體3-(2,4-二氯苯基)-4-羥基-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-2-酮，進而與農藥合成中重要的原料丁基磺酰氯反應得到目標產物3-(2,4-二氯苯基)-2-氧-1-氧雜螺[4.5]癸-3-烯-4-基-丁基-1-磺酸酯（AC-101、螺螨丁酯）。反應總收率為47.7%。文中還介紹了24%螺螨丁酯懸浮劑和24%可分散油懸浮劑開發情況。

室內生物活性測試顯示：在1 mg/L質量濃度下，螺螨丁酯對朱砂葉螨螨卵的防效達95%，優于對照藥劑螺螨酯（88%）。田間藥效試驗顯示：稀釋2 000倍后，24%螺螨丁酯SC和OD藥后14 d對山楂葉螨的最高防效分別為95.7%和96.2%；稀釋4 000倍后，對山楂葉螨的藥后21 d防效達73.6%，與螺螨酯藥效相當。實際使用中，推薦稀釋倍數為3 000倍。值得一提的是，同等稀釋倍數下24%螺螨丁酯OD的防效略高于SC，但并未表現出顯著差異，可能與該制劑配方有待進一步完善有關。

螺螨丁酯具有速效性好和持效期長的優點，有一定的開發和應用價值。

[1]張金勇,陳漢杰,涂洪濤,等.殺螨劑對螨類不同螨態四種毒力室內測定標準的建議[J].昆蟲知識,2010,47(5):1021-1024.

[2]仇是勝,柏亞羅.螺環季酮酸類殺蟲殺螨劑的研究與開發(Ι) [J].現代農藥,2013,12(3):1-5;17.

[3]許良忠,吳華龍,王明慧,等.一種含螺環的磺酸酯類殺螨劑:ZL, 201610102604.6[P].2016-06-08.

[4]趙金浩,王宗成,周勇,等.螺環季酮酸衍生物的合成及生物活性研究[J].有機化學,2011,31(10):1631-1638.

[5]高聰杰.螺環季酮酸衍生物的合成及生物活性研究 [J].現代農藥,2012,11(1):15-21.

[6]高樹坤,石營,韓宗嶺,等.螺環季酮酸的羧酸酯衍生物的合成及其殺螨活性[J].應用化學,2012,29(8):885-891.

[7]安光偉.螺螨酯合成工藝研究及幾種季酮酸類新化合物的合成、生物活性研究[D].山東青島:青島科技大學,2009.

[8]中華人民共和國農業部.NY/T 1154.5—2006農藥室內生物測定試驗準則殺蟲劑第5部分:殺卵活性試驗浸漬法[S].北京:中國農業出版社,2006.

[9]孫瑞紅,王貴芳,李愛華,等.螺螨酯對山楂葉螨的生物活性和防治效果[J].昆蟲知識,2010,47(5):968-973.

（責任編輯：顧林玲）

Synthesis and Acaricidal Activities of 3-(2,4-Dichlorophenyl)-2-oxo-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en -4-yl Butane-1-sulfonate,an Analogue of Spirodiclofen

JU Guang-xiu,XU Shan-shan,XU Liang-zhong*
(College of Chemistry and Molecular Engineering,Qingdao University of Science and Technology,Shandong Qingdao 266042,China)

In order to find more highly active acaricides,a new acaricidal compound 3-(2,4-dichlorophenyl) -2-oxo-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en-4-yl butane-1-sulfonate(AC-101)was synthesized through a structural modification of spirodiclofen.Its formulations 24%SC and 24%OD were developed as well.The laboratory bioassay showed that the control effect of AC-101 was 95%against eggs of Tetranychus cinnabarinus at the concentrate of 1 mg/L.The field trials showed that AC-101 24%SC and OD provided the control efficacies 95.7%and 96.2%respectively against Tetranychus vinnensis on the 14th day after spraying,and the control efficacies were still more than 73.6%on the 21st day after spraying.As results,AC-101 had a good acaricidal activity with a rapid and persistent effect,and would have potential values for application development.

3-(2,4-dichlorophenyl)-2-oxo-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en-4-yl butane-1-sulfonate;spirodiclofen;synthesis; acaricidal activity

TQ 450.1＋1

A

10.3969/j.issn.1671-5284.2017.02.003

2016-10-07

鞠光秀（1983—），女，山東省濰坊市人，博士，主要從事新農藥的創制研究。E-mail：jgx0718@163.com

許良忠（1963—），男，河南省周口市人，教授，博導，主要從事新農藥的創制研究。