甜菜安原藥主要雜質成因及其控制方法研究

王新星，張永平，房濤濤，黃建軍，陳 凱

（江蘇好收成韋恩農化股份有限公司，江蘇啟東 226221）

◆研究與開發◆

甜菜安原藥主要雜質成因及其控制方法研究

王新星，張永平，房濤濤，黃建軍，陳 凱

（江蘇好收成韋恩農化股份有限公司，江蘇啟東 226221）

甜菜安的生產工藝通常是以間氨基苯酚、氯甲酸乙酯和苯基異氰酸酯為主要原料經2步法合成。利用HPLC-MS分析并結合對生產工藝的合理推測，確定了甜菜安原藥中4個主要雜質的化學結構，分析了其化學成因，提出了通過優化工藝過程控制這些雜質的方法。

甜菜安；雜質；結構鑒定；化學成因；控制方法

對農藥產品的雜質進行研究及其控制將直接關系到農藥的質量和安全性。有些農藥雜質雖然含量較少，但具有很強的致畸、致癌性，易污染環境，危害人體健康。因此，世界各國對農藥中的雜質控制非常嚴格，大部分國家要求農藥公司在進行農藥登記時必須提供質量分數大于0.1%雜質的名稱與化學結構。本文針對甜菜安原藥進行其雜質的分析研究，并根據雜質成因提出了通過優化工藝過程來控制或減少這些雜質的方法，從而進一步改進甜菜安原藥生產工藝，提高產品質量，增強市場競爭力。

1 甜菜安簡介

甜菜安（desmedipham）是由Schering AG（現拜耳）公司開發上市的氨基甲酸酯類除草劑。化學名稱為3-苯基氨基甲酰氧基苯基氨基甲酸乙酯[1]。

甜菜安純品為無色結晶，熔點118～119℃，蒸氣壓4×10-7Pa（25℃）。溶解度（20℃）：水中溶解度為7 mg/L（pH值為7），丙酮中400 g/L，甲醇中180 g/L，苯中1.6 g/L，氯仿中80 g/L，甲苯中1.2 g/L。甜菜安在堿性條件下水解。工業品質量分數約97%。大鼠急性經口LD50值為1 025 mg/kg[2]。

甜菜安主要用于芽后防除闊葉雜草，如反枝莧等。其適用于甜菜作物，特別是糖甜菜，通常與甜菜寧、乙氧呋草黃等混用。

在工業化生產中，甜菜安主要是以間氨基苯酚為起始原料，與氯甲酸乙酯反應生成中間體3-乙氧基羰基氨基苯酚，再與苯基異氰酸酯縮合制得目標產物，其合成路線見圖1[3-4]。

圖1 甜菜安的合成路線

2 甜菜安及其主要雜質分析

2.1 儀器及試劑

安捷倫1260液相色譜儀、安捷倫液相色譜-質譜聯用儀。

乙腈（色譜純）、甲酸（分析純）、純水（色譜級）。

2.2 操作條件

液相色譜測定條件：安捷倫1260液相色譜儀；ZORBAX RX-C8色譜柱（250 mm×4.6 mm，3.5 μm）；流動相采用梯度洗脫，0 min時，V（乙腈）︰V（0.2%甲酸水溶液）=40︰60，20 min時，V（乙腈）︰V（0.2%甲酸水溶液）=50︰50，40 min時，V（乙腈）︰V（0.2%甲酸水溶液）=60︰40；柱溫30℃；流速1.0 mL/min；波長225 nm。

質譜條件：離子源ESI；電極正離子；氣體流速10 L/min；溫度300℃；模式掃描。

2.3 實驗結果

從圖2甜菜安液相色譜圖可以看出，在4.77 min、11.43 min、13.56 min和20.26 min存在4個主要雜質，峰面積占比依次為0.38%、0.28%、0.41%和0.12%。

圖2 甜菜安液相色譜圖

經過液相色譜-質譜分析，通過分子離子峰確定了4個雜質的相對分子質量，結合甜菜安的生產工藝過程進行合理推測和分析比對，4個主要雜質的初步結構鑒定結果如表1。

3 雜質的化學成因與控制方法

3.1 雜質1（3-乙氧基羰基氨基苯酚）

3.1.1 雜質1來源分析

雜質1與甜菜安生產過程中的中間體一致，即間氨基苯酚與氯甲酸乙酯的反應產物。

化學方程式如下。

雜質1在甜菜安產品中殘余量高的原因分析：

表1 液相色譜-質譜分析結果及結構推斷

3.1.2 雜質1的控制

可通過以下方法控制產品中雜質1含量。

（1）嚴格控制縮合反應物料的配比，控制中間體3-乙氧基羰基氨基苯酚與苯基異氰酸酯的物質的量之比為1∶1。

（2）嚴格控制縮合反應系統中的水分。在縮合反應工序前增加脫水工序，控制反應系統的水分≤0.5%。

（3）嚴格控制溶劑醋酸異丁酯的質量，控制溶劑中異丁醇的質量分數≤0.5%。

（4）保證縮合反應溶劑量的充足。溶劑與最終產品甜菜安的物質的量之比不小于4∶1。

3.2 雜質2（1,3-二苯基脲）

3.2.1 雜質2來源分析

雜質2是縮合工序苯基異氰酸酯在水存在下形成的雜質。異氰酸酯與水的反應機理首先由Wurtz于1848年提出的。Wurtz認為：異氰酸酯與水反應時，先生成不穩定的氨基甲酸，然后很快分解生成胺和二氧化碳，胺再與異氰酸酯進一步反應生成脲[5]。按照這個機理，當甜菜安縮合反應系統存在水時，縮合工序原料苯基異氰酸酯會與水發生反應生成苯基氨基甲酸，苯基氨基甲酸再分解為苯胺和二氧化碳，苯胺進一步與苯基異氰酸酯反應生成1,3-二苯基脲。反應方程式如下。

為證實對雜質2結構的推測，采用苯基異氰酸酯與苯胺反應合成了1,3-二苯基脲；經比對，其與雜質2一致，為同一化合物。

3.2.2 雜質2的控制

由于雜質2是縮合工序苯基異氰酸酯與水反應產生的雜質，因此，應嚴格控制縮合反應系統的水分。在縮合反應工序前增加脫水工序，控制反應系統的水分≤0.5%。

3.3 雜質3（3-乙氧基羰基氧基苯基氨基甲酸乙酯）

3.3.1 雜質3來源分析

據中間控制和跟蹤分析，雜質3亦存在于中間體3-乙氧基羰基氨基苯酚中，由此推測，雜質3是中間體3-乙氧基羰基氨基苯酚與原料氯甲酸乙酯的反應產物。反應方程式如下。

3.3.2 雜質3的控制

雜質3的產生與原料配比、物料加入方式、反應溫度等工藝條件有關系。因此，要嚴格控制反應的工藝條件。（1）嚴格控制反應原料的配比，控制間氨基苯酚與氯甲酸乙酯的物質的量之比為1∶1。（2）原料氯甲酸乙酯采用滴加方式加入反應系統，且滴加速度不能過快。（3）嚴格控制反應過程的溫度，控制反應溫度≤50℃。

3.4 雜質4（苯基氨基甲酸異丁酯）

3.4.1 雜質4來源分析

甜菜安生產過程中使用醋酸異丁酯做反應溶劑，可能會帶入少量異丁醇。如果反應體系中帶入異丁醇，將會與苯基異氰酸酯反應生成雜質4。反應方程式如下。

采用苯基異氰酸酯與異丁醇進行反應，為雜質4的結構推測提供了進一步的依據。

3.4.2 雜質4的控制

嚴格控制溶劑醋酸異丁酯的品質，控制溶劑中異丁醇的質量分數≤0.5%。

4 結論

本文采用高效液相色譜檢測甜菜安中質量分數大于0.1%的4個主要雜質，利用HPLC-MS進行分析并結合對生產工藝的合理推測及必要的雜質分析比對，確定了甜菜安原藥中4個主要雜質的化學結構，分析了其化學成因，提出了通過優化甜菜安生產工藝過程來控制或減少這些雜質的方法。

[1]李小敏,蔣愛琴,華萬森.甜菜田除草劑現狀及發展 [J].農藥, 2000,39(2):38.

[2]劉長令.世界農藥大全:除草劑卷 [M].北京:化學工業出版社, 2002:289-290.

[3]竇花妮,鄭韻紅.甜菜寧及甜菜安的合成 [J].浙江化工,2005,36 (11):29-31.

[4]朱錦賢.除草劑甜菜安合成工藝研究 [J].現代農藥,2010,9(6): 19-20.

[5]山西省化工研究所.聚氨酯彈性體手冊[M].北京:化學工業出版社,2001:78-79.

（責任編輯：顧林玲）

The Impurities from Desmedipham Technical,Their Formation Process and Proposal for the Improvement

WANG Xin-xing,ZHANG Yong-ping,FANG Tao-tao,HUANG Jian-jun,CHEN Kai
(Jiangsu Good Harvest-Weien Agrochemicals Co.,Ltd.,Jiangsu Qidong 226221,China)

The process for manufacture of desmedipham is usually known via two-step method by using m-aminophenol, ethyl chloroformate and phenyl isocyanate as starting materials.In this paper,4 main impurities from desmedipham technical were structurally identified by HPLC-MS analysis data combined with reasonable speculation according to its manufacturing process,described the chemical formation processes of those impurities in the technical production,and thus proposed the improvements for the individual process so as to control&minimize the formation of each impurity.

desmedipham;impurity;structure identification;formation process;process improvement

TQ 450.1

A

10.3969/j.issn.1671-5284.2017.02.007

2017-01-24

王新星（1969—），男，江蘇省啟東市人，工程師，主要從事農藥及化工產品的生產開發。E-mail：wxx2310@163.com