地拉韋啶新型抗艾滋病藥物的合成

＊胡罕平

（浙江花園生物高科股份有限公司 浙江 322100）

地拉韋啶新型抗艾滋病藥物的合成

＊胡罕平

（浙江花園生物高科股份有限公司 浙江 322100）

隨著研究抗艾滋病藥物的深入，科學家們發現，針對這種高突變率的逆轉錄病毒而言，最有效的辦法就是多種藥物混合治療，被美籍華裔科學家何大一稱為“雞尾酒療法”。最新發現的地拉韋啶是一種非核苷逆轉錄酶抑制劑，能夠有效加速治療患者的HIV病毒感染。本文以地拉韋啶藥物臨床效果為指導，探討此藥的合成原理。

地拉韋啶；艾滋病；HIV；藥物合成

1.艾滋病概述

人類免疫缺陷病毒又稱為HIV病毒，是導致人類獲得性免疫缺陷綜合征即艾滋病病毒。HIV屬于逆轉錄病毒，它能夠將自己的基因整合到人類的染色體上，利用人類細胞合成病毒蛋白質。這種病毒大量攻擊人類免疫細胞，破壞人類的免疫系統，從而引發全身免疫系統的崩潰。艾滋病病毒的潛伏期能夠長達幾年到十幾年，并且具有較強的傳染性。艾滋病病毒主要通過三種途徑傳播：分別是血液傳播、母嬰傳播和性傳播。

HIV感染者很長一段潛伏期后才會發展成艾滋病病人，最終會由于機體的各種抵抗力下降，稍有感染就會引發嚴重的炎癥反應，往往發展成為惡性腫瘤后，當全身器官多處失能，不能正常維持生命的時候就會死去。

艾滋病病毒是一種有包膜的RNA逆轉錄病毒，其突變率非常高，目前仍然沒有哪一種藥物能夠單一治療艾滋病，對抗其如此高的突變率。比較有效的治療方法就是多種藥物共同治療，以應對HIV病毒在不同合成復制時期的不同突變亞型，這種方法是美籍華裔科學家何大一教授發明的雞尾酒療法。為了補充和完善雞尾酒療法中的用藥，科學家們都在共同努力研究抗艾滋病病毒的多種抑制逆轉錄藥物。

2.地拉韋啶的藥物合成

1997年地拉韋啶甲磺酸鹽由美國開發上市，作為一種新型的抗艾滋病病毒逆轉錄復制的非核苷類逆轉錄酶抑制劑，能夠有效地與核苷類逆轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑共同使用，在雞尾酒療法中能夠作為第三和第四種用藥應用于臨床上治療艾滋病患者。地拉韋啶甲磺酸鹽的化學名是1-[3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶]-4-[[5-[(甲磺酰基)氨基]-1-氫-2-吲哚]羰基]哌嗪單甲磺酸鹽。此藥在國外的合成路線為用2-氯-3-硝基吡啶與5-硝基吲哚-2-羧酸作為起始原料來合成。然而，在該原料中2-氯-3-硝基吡啶的藥價十分地昂貴，而且我國目前還沒有任何的制藥廠家投入生產5-硝基吲哚-2-羧酸。因此，根據相關研究，可以換另一種合成路線，選用較為常見的煙酰胺作為為原料，通過2-氯-3-氨基吡啶合成地拉韋啶甲磺酸鹽關鍵的中間體2-(1-哌嗪基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶，然后用對硝基苯肼、丙酮酸乙酯來合成5-硝基吲哚-2-羧酸乙酯，這樣雖然工序繁復了一點，但是依然能夠合成地拉韋啶甲磺酸鹽，并且原料的價格較前一種路徑的原料價格低。以比較簡單的一種地拉韋啶甲磺酸鹽的合成并且降低了原始材料的成本，可大量制備。

3.地拉韋啶的藥物作用

當地拉韋啶被單獨使用時，地拉韋啶的濃度與時間曲線(AuC)顯示：地拉韋啶甲磺酸和必要的緩沖配方導致了在等離子體下的面積減少了31%。為了評價這兩個代表物之間的交互作用的穩定狀態，我們設計研究了11名感染艾滋病毒的受試者，以隨機、交叉的方式研究接受規定的劑量，地拉韋啶甲磺酸的輸入量為每8小時400毫克。根據藥代動力學的研究基線，分別在第14天和第28天進行了等離子體濃度地拉韋啶的鑒定。結果是地拉韋啶在血漿濃度的有所減少。通過這些數據可以得出的結論是：接受必要的病人地拉韋啶可以作為抗逆轉錄病毒藥物組合治療艾滋病病毒感染。

當地拉韋啶甲磺酸通過口服后被吸收，與大量的血漿蛋白結合（主要是白蛋白）結合，能夠通過細胞色素P450(CYP)3和2d6亞型有限制地代謝。地拉韋啶的臨床治療主要是作為單一療法或三聯療法來抑制逆轉錄酶。地拉韋啶的組合方案具有一個潛在的相互作用，當地達諾新和地拉韋啶甲磺酸共同發揮作用時可以導致在等離子體下的面積高于31%。

4.地拉韋啶的臨床試驗

這項治療分為三個療程，是12小時為周期的藥代動力學研究的必要。八個體重大于60公斤的患者接受200毫克地拉韋啶（兩個100毫克片劑），三個體重小于60公斤的患者接受125毫克地拉韋啶。在靜脈放置導管將5毫升的靜脈全血收集到一個真空采血管中。分別在0．5、1、1．5、2、3、4、6、8、10和12小時時候用離心法將離子體分離，然后轉移到等離子層存儲瓶并且凍結在-20℃冷箱中。結果顯示血漿中的病毒會逐漸回到基線水平。因此可得出結論：只單一地使用地拉韋啶并不能完全使病毒的復制得到有效抑制。

目前批準的地拉韋啶甲磺酸組合使用方案對一型艾滋病病毒感染十分有效。早期患者抗病毒效果指出在地拉韋啶單一療法并不能夠完全抑制病毒復制。將司他夫定、拉米夫定和替諾福韋以及蛋白酶抑制劑，與地拉韋啶結合使用形成抗逆轉錄病毒藥物方案。

5.地拉韋啶聯合其他藥物的雞尾酒療法優缺點分析

(1)優點。通過使用地拉韋啶和其他抗逆轉錄病毒藥物可以使血漿中的病毒明顯減少，同時也能夠修復人體的一部分免疫功能，以此提高艾滋病人的生存時間。早期使用該藥物治療可以降低艾滋病并發癥的產生幾率，因為當CD4陽性T細胞越少時，也就代表著該患者體內的HIV病毒越多，導致治療效果并不明顯而且花費的治療費用會更多。

(2)缺點。使用地拉韋啶和其他抗病毒逆轉錄藥物并不能夠完全徹底清除病毒，因為HIV病毒往往能夠逃逸人體免疫系統的監視，導致許多樹突狀細胞和巨噬細胞中存在的病毒無法被藥物所控制。同時，是藥都有三分毒，而地拉韋啶等抗病毒逆轉錄的藥物有更大的毒副作用。通常會導致使用者惡心嘔吐、頭暈目眩，因為這種藥物加重了肝臟和腎臟的排毒過濾負擔，嚴重時還可藥物性肝炎和腎臟的病變。即使經過規范的治療，也會因個人體質差異而導致治療無效或者引起更嚴重的反應甚至致死。此外，終生服藥的經濟壓力也是一般家庭難以承受的，常年服藥也是對艾滋病患者意志力的考驗。藥物的本身局限性和患者自身的耐藥性導致很多非進口的藥物都沒有療效。HIV毒株的高度變異要求治療的藥物必須及時調整組合以防止耐藥性的產生。以上種種局限性，都是未來醫學要攻克的難題。

6.艾滋病治療的未來發展

全世界每年艾滋病的發病率在急速上升，艾滋病患者隨著同性戀的增加越來越多。雖然雞尾酒療法是目前治療艾滋病的唯一有效的療法，但是雞尾酒療法治標不治本，只能夠減緩艾滋病的癥狀，減輕病人的痛苦，卻不能徹底消滅殘存在體內的的病毒。要想徹底戰勝艾滋病，唯一有效的方法就是研制出艾滋病疫苗，通過疫苗刺激機體產生抗艾滋病病毒的抗體，這是才是戰勝艾滋病病毒的最終出路。

艾滋病病毒疫苗與其他疫苗的最大不同之處就在于即使很小量的感染都會導致艾滋病發生，而普通疫苗往往是將減毒或者滅活的抗原少量注入體內以產生記憶性的免疫細胞。而HTV病毒的疫苗要求其能夠在提供抗原的同時中和抗體并且長期記憶，才能清除所有進入機體的的HIV病毒。此外，還要求病毒疫苗能夠改善機體免疫識別系統，有效防止各種變異的HIV入侵。

7.結語

目前我國的艾滋病病人的治療藥物大多都是國外進口的，主要有各種逆轉錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑，這些藥物的價格極為昂貴，少則幾千，多則上萬。而對于患艾滋病并且需要終生以服藥來延長生命的患者來說，像地拉韋啶這樣的藥物簡直是天價，基本普通的家庭無力承擔。因此，在我國自主生產抗艾滋病藥物是非常有必要的，既要保證藥物的療效又要確保價格合理能夠為一般家庭所負擔，這是我國醫藥衛生行業以及科研領域目前亟待攻破的難題。

(責任編輯：劉林林)

Synthesis of New Type Anti-aids Drug Delavirdine

Hu Hanping

（Zhejiang Garden Biology High-tech Limited Liability Company, Zhejiang, 322100）

With the deepening of aids drugs research, the scientists have found that, in terms of this virus with high mutation rate, the most effective method is the combined therapy of various drugs, which method is called ‘cocktails therapy’ by Chinese American scientist He Dayi. The new found delavirdine is one non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor and it can effectively accelerate the treatment of patients’ HIV virus infection. In this paper, taking the clinical effect of delavirdine as the guidance, it has discussed the synthesis principle of this drug.

delavirdine；aids；HIV；drug synthesis

R < class="emphasis_bold"> 文獻標識碼：A

A

胡罕平（1980～)，男，浙江花園生物高科股份有限公司；研究方向：抗艾滋病藥的研發合成、生產方面。