淺談藥物凍干曲線的制定及常見問題分析

＊馬兆堂 丁敏

（1.江蘇省泰州醫藥園區新藥申報中心 江蘇 225300 2.江蘇省泰州醫藥園區公共平臺中心 江蘇 225300）

淺談藥物凍干曲線的制定及常見問題分析

＊馬兆堂1丁敏2

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探討分析凍干工藝中凍干曲線的三個階段的關鍵參數及注意事項，并對產品在凍干過程中的出現的異常現象問題分析原因，提出其解決方案。

凍干曲線；共晶點；熔點

真空冷凍干燥技術是一種將真空、冷凍及干燥相結合的技術，即將需干燥含水物料冷凍成固態，在真空低溫條件下使水升華而達到干燥目的，與其它干燥方法相比具有熱穩定性好的優點，特別適用于熱敏感類的物料，可避免受熱分解變質，外觀好，復溶性好，污染機率低。尤其在醫藥行業廣泛應用于細菌病毒類疫苗、蛋白類生物制品、診斷及中藥制劑等。

凍干工藝可分三個階段，預凍（冷凍）階段、升華干燥階段及解析干燥階段，在實際凍干過程中會出現各種異常現象，如噴瓶、干縮鼓泡等，筆者認為與產品的凍干曲線的制定有很大關系，本文就凍干曲線的制定原則、凍干中常見問題及解決措施談談筆者自己的見解。

1.凍干曲線曲線制定

(1)幾個關鍵的概念。共晶溫度是指物料中水分全部凍結的溫度，或稱共晶點。共熔溫度是指完全凍結的物料，當溫度升至某一值時冰晶開始熔化溫度，或稱共熔點。共晶溫度及共熔溫度常規測定法為電阻法。當物料冷凍溫度降至某一值，物料全部凍結，電阻突然增大，該溫度為共晶溫度；當凍結的物料溫度上升到某一值，開始有液態水出現，電阻突然減小，該溫度為共熔溫度。

物料在干燥過程中，溫度達到某一數值會失去剛性，發生類似崩潰的現象，該溫度為崩解溫度。崩解溫度常規測定法是凍干顯微鏡法，即在顯微鏡中觀察冷凍干燥過程，在溫度到達崩解溫度時會出現明顯的崩解現象，還有種常見方法是介電分析法，用介電性能的變化判定崩解溫度。

(2)預凍（冷凍）階段。預凍階段要注意三個參數：預凍速率、預凍溫度和預凍時間。預凍（冷凍）溫度一般以共晶溫度為依據，為保證全部凍結，預凍溫度的設定要求比共晶溫度低5～10℃。預凍速率對物料冷凍中晶粒大小、菌體存活率和之后升華的速率均有直接影響，一般來說，預凍速率較慢的（慢凍），凍干后晶粒較大，外觀較粗糙，成品的復溶性較差，但存活率高，升華速率快；而預凍速率較快的則與此相反。一般預凍速率在每分鐘1℃左右稱為慢凍，預凍速率在每分鐘10～15℃的稱為快凍。預凍時間需要觀察溫度監控，在降到預凍溫度后需保持1～2小時，之后可開始抽真空升華。

(3)升華干燥階段。升華干燥階段要關注兩個參數：共熔溫度和崩解溫度。將物料凍結后在密閉的真空容器中加熱干燥，加熱溫度不能高于共熔溫度，否則內部會產生氣泡；同時也不能高于崩潰溫度，否則會發生崩潰，物料會失去疏松多孔的性質，會發粘、顏色加深等。一般通過添加保護劑提高崩解溫度，使其高于共熔溫度，這樣升華時只需控制溫度低于共熔溫度即可。升華干燥過程中干燥層和凍結層交界面會逐步向瓶底推進，直至消失，該階段可去除90%左右的水分，之后再保持0．5～1．0小時，以達到徹底消除殘留冰晶。

(4)解析干燥階段。解析干燥階段要重視兩個參數：解析干燥溫度及時間。升華干燥是將物料中水以冰晶的形式除去的，解析干燥是去除吸附水，其吸附能量高，因此這一階段的溫度應足夠地高，即解析干燥溫度要提高到允許的最高溫度，其值一般為室溫到40℃。該階段一般凍干機要通過將油溫提高到允許的最高溫度和較高真空來去除產品中剩余的10%的結合水，時間的控制原則是當油溫、板溫、箱溫、物料溫度接近或基本一致時，可結束該階段，后可壓塞進氣出箱，時間一般為升華干燥的一半。

2.常見問題及解決措施

良好凍干制品應外形飽滿、不萎縮鼓泡、色澤均勻、多孔疏松、水分含量合格等，并有較長的存放日期。在凍干產品的生產過程中，如果以上的凍干曲線中提及的幾個參數設置不當，就會出現一些異常情況，如噴瓶、干縮鼓泡、外觀不合格、顏色不均勻、水分不合格等問題。

(1)噴瓶。噴瓶即在抽真空時出現物料噴發的現象，是由于產品還沒有完全冷凍結實時，就開始抽真空的原因，即預凍溫度還沒有低于共晶溫度，或已經低于共晶溫度但預凍時間不足，因此解決方法就是降低預凍溫度和延長預凍時間。

(2)干縮和鼓泡。干縮是在升華干燥階段出現局部熔化的現象，制品部分液體蒸發為氣體而造成產品整體體積縮小，或已經干燥制品部分溶入到液體中而造成整體體積縮小，比較嚴重的熔化就會產生制品的鼓泡現象，其原因是加熱溫度過高或局部真空不良使產品溫度在升華干燥階段超過了共晶溫度或崩解溫度。因此解決方法是降低加熱溫度和提高凍干機的真空度，在升華干燥的整個階段要嚴格控制溫度，使其低于共晶溫度及崩解溫度至少5℃。

(3)無固定形狀。無固定形狀是由于濃度太低或處方問題，在凍干后沒形成有效架構，嚴重的在干燥階段就被升華氣流帶到容器外，因此解決方法就增加濃度或優化處方，一般情況添加賦形劑即可。

(4)顏色不均勻。有結晶花紋的是由于冷凍速度緩慢，解決方法是提高冷凍速率。另外如果出現一圈較深分層線，這一般是升華干燥真空控制不當造成，另實際生產中短暫停電也會引起該現象。

(5)水分不合格。水分不合格指水分含量超標，該現象一般是解析干燥時間不足，或解析干燥真空不良造成，解決方法是延長解析干燥時間，同時要注意使用真空調節，在到達最高允許溫度后恢復高真空。

(6)溶解性差。升華干燥階段如果有部分物料發生蒸發，繼而該部分出現濃縮，凍干后的成品就會出現局部發生濃縮而不易溶解的現象，解決方法是適當降低溫度、提高真空度、或延長升華干燥時間。

(7)真空不合格。如出現產品剛出箱真空檢測合格，但儲存一段時間后真空不合格的現象，在排除瓶塞不配套或鋁蓋壓太松等壓塞工藝的問題后，有可能是水分含量高，由水蒸氣壓力引起的真空不合格，解決方法是延長解析干燥階段時間。

(8)產品分層，上下層狀態不一致。上層形態好，下層不好，一般是由于升華干燥時間不足，升華干燥并未完結就進入了解析干燥階段，最終造成下層產品布局受熱過多而熔化，解決方法是延長升華干燥時間；另外還有可能是由于裝載厚度高，在干燥時升華阻力大，導致局部真空不良而引起下層產品的溶化，解決方法是適當降低溫度，同時注意通過真空調節保持產品高真空。

上層形態不好，下層好，一般是由于在預凍階段表面形成了不透氣的玻璃樣結構，后進入升華干燥階段溫度升高發生熔化收縮，收縮使表層破裂，而下層的升華干燥正常進行，因此解決該現象的方法在預凍階段做回熱處理。

3.結論

制定良好的凍干曲線是能得到良好的凍干制品的前提，除此之外還有其他因素也會因影響其質量，如產品的處方、生產工藝參數、生產環境等，因此在實際生產過程中需要對生產的各個流程進行有效控制和驗證，才能避免本文中出現的異常現象，并能做出質量高的凍干制品。

(責任編輯：宋小蒙)

Discussion of the Making of Pharmaceutical Freeze-drying Curve and Analysis of Common Problems

Ma Zhaotang1, Ding Min2

（1.New Medicine Declaring Center in Taizhou Pharmaceuticals park of Jiangsu province, Jiangsu, 225300 2.Public Platform Center in Taizhou Pharmaceuticals park of Jiangsu province, Jiangsu, 225300）

In this paper, it has taken analysis of the key parameter and matters needing attention in the three stages of freeze-drying curve of freeze-drying technology, besides, it has analyzed the reasons for the abnormal phenomena and problems appeared in the process of freeze-drying.

freeze-drying curve；eutectic point；melting point

R < class="emphasis_bold"> 文獻標識碼：T

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馬兆堂(1981～)，男，江蘇省泰州醫藥園區新藥申報中心；研究方向：新藥開發及注冊。

丁敏（1982～)，女，江蘇省泰州醫藥園區公共平臺中心；研究方向：藥物質量研究。