中藥注射劑致不良反應106例報告分析

林石思 姚 帆 .廣東省陽江市中醫醫院，廣東 陽江 59500；.廣東省陽江市人民醫院，廣東 陽江 59500

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中藥注射劑致不良反應106例報告分析

林石思1姚 帆2
1.廣東省陽江市中醫醫院，廣東 陽江 529500；2.廣東省陽江市人民醫院，廣東 陽江 529500

目的：調查中藥注射劑致不良反應(ADR)發生的特點及規律，為臨床安全、合理用藥提供參考。方法：采用回顧性分析的方法，對藥品不良反應監測中心上報的106例中藥注射劑致ADR報告，分別按患者性別、年齡、原發疾病、ADR發生時間、涉及的藥品種類、累及器官/系統及臨床表現等進行描述性的統計分析。結果：106例中藥注射劑致ADR報告中，男女構成比分別為48.11%和51.89%；年齡>60歲患者發生ADR最多，占57.55%；用藥后30min內發生ADR最多，占58.7%；涉及4個類別19種中藥注射劑，以活血類中藥注射劑引起的ADR居多(占66.98%)，又以紅花注射液所致ADR例數最多，有27例；ADR累及器官/系統以全身性損害為主(占43.67%)，主要表現為寒戰、發熱；106例ADR患者經及時停藥、對癥處理全部好轉或痊愈，未出現藥物后遺癥或死亡病例。結論：重視中藥注射劑致不良反應的相關因素，注重患者個體差異，根據中醫辨證規范使用中藥注射劑，加強用藥監護，是減少ADR發生的有效途徑。

中藥注射劑；不良反應；報告；分析

藥品不良反應是指合格藥品在正常的用法用量情況下出現的與用藥目的無關或意外的有害反應[1]。中藥注射劑作為一種中西合璧的獨特劑型，在臨床實踐中發揮著重要的作用。而隨著中藥注射劑的廣泛應用，加之國家藥監部門對不良反應監測力度的加大，中藥注射劑不良反應報告例數急劇增長，特別是近年“葛根素注射液”、“魚腥草注射液”、“刺五加注射液”、“茵梔黃注射液”、“雙黃連注射液”等事件頻頻發生，對中藥注射劑安全性關注達到了前所未有的程度。為了解中藥注射劑不良反應發生的特點及規律，給醫生和藥師臨床合理用藥及安全性評價提供科學的參考依據，減少藥品不良反應的重復發生，筆者將陽江市中醫醫院2010～2015年上報的106例中藥注射劑藥品不良反應進行回顧性統計、分析，現報告如下。

1 資料與方法

收集陽江市中醫醫院2010年1月至2015年12月門診及病區發生并上報廣東省ADR監測中心的106例中藥注射劑ADR報告。采用excel電子表格和手工篩選的方法對ADR報告中患者性別、年齡、原患疾病、ADR發生時間、嚴重程度、涉及的藥品種類、累及器官/系統及臨床表現、轉歸等相關指標進行統計、分析。

2 結果

2.1 患者的性別與年齡分布 106例ADR報告中，男性51例(占 48.11%)，女性55例(占 51.89%)，女性稍多于男性，男、女比例為0.93:1；從年齡分布上看，年齡>60歲者61例(占 57.55%)，所占比例最高，其次是51～60歲者14例(占 13.21%)。見表1。

表1 發生ADR患者的性別與年齡分布

2.2 患者藥物過敏史及原患疾病分布 106例中藥注射劑ADR報告中，77例患者藥物過敏史不詳(占72.64%)，29例患者無藥物過敏史(占27.36%)。內科患者53例(占50.00%)，骨傷科與外科患者38例(占35.85%)，住院待排及其他疾病患者15例(占14.15%)。內科患者中冠心病、高血壓等心血管疾病患者22例，腦梗塞、腦動脈硬化等腦血管疾病12例，消化系統疾病4例，腫瘤患者3例，上呼吸道感染4例，支氣管炎、肺炎、慢性阻塞性肺疾病患者4例，腎結石及腎炎2例，糖尿病1例，系統性紅斑狼瘡1例。

2.3 ADR發生時間分布 106例中藥注射劑致ADR報告中，最快者在用藥后5min內發生ADR，最慢者1h以上。在報告不良反應發生時間的63例中，發生在30min以內者37例(58.7%，37/63)，未具體說明ADR發生時間者43例,詳見表2。

表2 ADR發生時間分布

2.4 ADR與發生季節的關系 ADR與發生季節的關系不大，冬季的構成比偏低。見表3

表3 ADR與發生季節的關系

2.5 引發ADR的中藥注射劑種類 參考《中藥注射劑不良反應與應對》的藥品目錄[1]的分類方法，對106例ADR所涉及的中藥注射劑按功效進行分類。共涉及4個類別19種藥品，其中活血類中藥注射劑引起的ADR 涉及10個品種(52.63%，10/19)，71例次(66.98%，71/106)，又以紅花注射液所致ADR報告例數最多，有27例。見表4。

2.6 ADR累及器官/系統及臨床表現 中藥注射劑不良反應常涉及多系統、多器官[1]。根據《WHO藥品不良反應術語集》ADR分類方法，將106例中藥注射劑ADR進行統計、分類。在106例ADR報告中，全身性損害病例最多，共69例，占43.67%，臨床表現主要為寒戰、發熱，其次是皮膚及附件損害和心血管損害。見表5(因部分中藥注射劑同時出現2種及以上的ADR臨床表現，所以分別進行統計后總例數>106)。

表4 引發ADR的中藥注射劑種類分布

表5 中藥注射劑ADR累及器官/系統及臨床表現

2.7 ADR關聯性 106例病例中，ADR關聯性分為很可能79例(占74.53%)、可能27例(占25.47%)。

2.8 ADR類型與轉歸 106例中藥注射劑ADR報告中，一般的ADR占大多數，為101例(包括一般的、新的一般的ADR)；新的嚴重的ADR為5例。106例 ADR中，患者經及時停藥、對癥治療后，好轉的有30例(占28.30%)，經對癥處理后，痊愈的有76例(占71.70%)，未出現藥物后遺癥或死亡病例。見表6

表6 中藥注射劑致ADR的類型分布

2.9 引起嚴重ADR的藥品 原患疾病、主要臨床表現及轉歸106例中藥注射劑 ADR報告中，嚴重的ADR 5例，用藥分別為紅花注射液、注射用丹參凍干粉、舒血寧注射液、疏血通注射液，ADR最快發生在用藥的10min內，5例嚴重的ADR經及時對癥處理后治愈。見表7。

3 討論

3.1 ADR與性別、年齡的關系 106例中藥注射劑發生ADR的患者中，男性51例(占 48.11%)，女性55例(占 51.89%)，男女總體比例基本相當，女性略高于男性。從年齡分布看，ADR可發生于任何年齡段，報告中年齡最小者1歲8個月，最大者93歲。從表1分析發現，中藥注射劑不良反應發生率隨年齡增大而增加，這與有關文獻[2]報道的內容一致。60歲以上老年患者ADR發生率最高(占57.55%)，表明老年人是中藥注射劑ADR的易發人群，主要原因有：①老年人基礎疾病較多，用藥品種多，用藥時間較長，容易出現藥物相互作用和蓄積[3]；②肝腎功能減退，導致藥物代謝和排泄速度降低而引發ADR[4]；③血漿中白蛋白濃度降低，使高蛋白結合率的藥物蛋白結合下降，游離藥物濃度增加，從而導致ADR的發生[4]。因此，老年患者用藥時需結合自身身體狀況選擇合適的藥物及適當的劑量，避免超劑量或長期連續用藥。此外，本報告中10歲以下兒童ADR構成比僅占0.94 %，據有關專著報道[1]在中藥注射劑不良反應中，老年人、兒童發生比例較高，由于兒童處在身體生長發育初期，體內許多臟器發育還不完全，因此他們的藥效閾值變窄，對藥物的敏感性較高而耐受性較差，易發生藥物蓄積而引起不良反應。本次調查10歲以下兒童的ADR構成比較低(僅占0.94 %)，未能體現兒童ADR發生的特征，這可能與來本院就診的兒童數量不多或兒科通過靜脈途徑給藥中藥注射劑不多有關。老年人、兒童都是用藥的特殊群體，應加強用藥監護和ADR監測。

表7 引起嚴重ADR的藥品、原患疾病、主要臨床表現及轉歸

3.2 ADR發生時間分布統計 106例中藥注射劑致ADR報告中，報告不良反應發生時間的有63例，其中在30min內發生ADR的構成比最高(占58.7%)。說明在使用中藥注射劑時，尤其是患者在用藥開始一段時間(特別是首次用藥30min內)，醫護人員應加強用藥監護，密切觀察患者的用藥反應，注意患者有無皮疹、寒戰、胸悶、氣促等癥狀出現，如發現異常，立即停藥，及時采用積極救治措施，以防不良反應的加重。柳青等[2]分析的94例中藥注射劑不良反應報告中，有12.8%ADR發生在24h后，提示在用藥過程中也應注意遲發型ADR的發生。另外，韓一波[5]報道 1例患者在連續用藥16d、停用28d后，再次用藥即發生嚴重過敏反應，表明中藥注射劑ADR有一定的潛伏期，提示臨床醫護人員不僅要對患者首次使用中藥注射劑的用藥過程進行密切觀察，對已連續多次用藥后的患者的用藥過程也應密切注意。

3.3 ADR與過敏史的關系 106例中藥注射劑ADR病例中，有27.36%的患者無藥物過敏史，大部分患者藥物過敏史不詳，這說明患者應用中藥注射劑存在較大的盲區。中藥注射劑容易出現不良反應也與患者的藥物不良反應史和家族史、遺傳因素、體內代謝酶的高低及免疫系統功能強弱的差異有關[2]，由于患者自身對醫學知識不了解，對ADR認識不完全，既往有藥物過敏史患者再次使用致敏藥物時發生ADR機率較高。因此，醫生在用藥時要注意詢問患者的既往藥物過敏史，對有藥物過敏史的患者使用中藥注射劑應慎重。

3.4 ADR累及器官/系統及臨床表現 106例ADR病例中，累及全身性損害的病例最多，其次是皮膚及附件損害和心血管損害，臨床表現主要為寒戰、發熱、皮疹、瘙癢、蕁麻疹、心悸等。上述臨床表現多數情況下較輕且可逆，預后良好，但在臨床治療中可直接影響患者用藥的依從性。因此，醫護人員對用藥后的患者應多觀察，尤其是老人、兒童等易發ADR的人群，在多藥聯用及長期用藥后要注意定期復查血、尿常規及肝腎功能等，以減少或避免ADR的發生。

3.5 中藥注射劑致ADR與藥品種類及原患疾病的關系 由表6可知，本次調查的106例中藥注射劑ADR中，新的ADR有61例，占57.55%。106例ADR病例中，共涉及4個類別19種中藥注射劑，從表4看出，活血類中藥注射劑引起的ADR涉及10個品種，共71例次，占66.98%(71/106)，又以紅花注射液所致ADR報告例數最多，有27例。由表7可見，引發嚴重ADR的5個品種都屬于活血類中藥注射劑，經過相應的治療后均痊愈。本次調查的ADR病例中，筆者發現患者的原患疾病屬于骨傷科、外科系統疾病以及心腦血管系統疾病有72例，主要使用的是活血類中藥注射劑，這類中藥注射劑引起的ADR也是居于首位，可能與此類中藥注射劑品種較多并且在臨床上應用較廣泛有直接關系。至于心腦血管系統疾病患者應用活血類中藥注射劑是否更容易發生ADR，確實值得進一步關注探討。以紅花注射液為例，其引發的ADR人群分布狀況、涉及系統及臨床表現與前文分析的結果一致，另從藥品本身考慮紅花注射液引發的ADR，可能有以下幾個原因：①使用患者人數多且多數是50歲以上的患者；②可能與中藥注射劑本身的組成特性有關。紅花注射液是以中藥材紅花的有效成分精制而成，主要成分有紅花黃色素、紅花苷、紅花多糖、紅花醌苷和新紅花苷等，藥理作用為活血化瘀、消腫止痛、擴張血管、增加冠脈血流量和抗血栓形成，臨床主要用于治療冠心病、腦梗塞等心腦血管疾病和外科疾病。該藥中含有的蛋白質，由靜脈直接進入血液則可引起過敏；樹脂及蓽酸鹽能產生臟器損傷；鞣質進入機體后也可引起變態反應和血球凝集等[6]；③不同廠家，制備工藝不同，使有效成分的提取和雜質的除盡不徹底，也容易造成ADR。④制劑中加入的稀釋劑、穩定劑、增溶劑等輔料，以及藥物本身經過氧化、還原、分解等反應生成的雜質，這些物質都有可能成為過敏原，從而引起ADR。因此，在使用中藥注射劑時，應注意中藥注射劑本身的組成特性并根據患者的不同個體差異來選擇，同時要加強臨床的用藥監護，確保患者用藥安全。

綜上所述，中藥注射劑的不良反應是客觀的、普遍的，具有不可預知性。導致中藥注射劑不良反應的原因極為復雜，既有臨床應用不規范等主觀因素，又有藥物自身缺陷等客觀因素；既有企業生產工藝的問題，又有中藥注射劑基礎研究薄弱的問題[1]。“是藥三分毒”，中藥注射劑同任何事物一樣具有兩面性，既能防病治病又會產生毒副作用，任何否認或者夸大中藥注射劑療效或者不良反應的做法都是不正確的。隨著中藥注射劑臨床應用越來越廣泛，其不良反應呈不斷上升趨勢，這就要求醫、護、患三者都應提高警惕，密切配合，以減少或避免中藥注射劑不良反應的發生。

[1]曾聰彥，梅全喜.中藥注射劑不良反應與應對[M].北京：人民衛生出版社，2010：5-19.

[2]柳青，雷招寶，趙永波.綜合性醫院3年94例中藥注射劑不良反應報告分析[J].中成藥，2009，31(10)：1605-1607.

[3]何霖，何金，曾瓊瑤，等.我院中成藥致不良反應158例分析[J].中國藥房，2015，26(26)：3672-3674.

[4]王興華，陳圣潔，劉彥輝.82例中藥注射劑不良反應分析[J].醫學理論與實踐，2004，17(11)：1301.

[5]韓一波.紅花注射液靜脈滴注致過敏性休克1例[J].淮海醫藥，2003，21( 6)：504．

[6]鄭高峰，張玉紅，林藝娟.紅花注射液致不良反應文獻分析[J].中國藥業，2008，17(1)：40-41.

林石思(1984-)，女，漢族，本科，主管中藥師，研究方向為臨床藥學。E-mail：linshisi1984@126.com

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2017-01-26 編輯：陶希睿)