表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯抗焦慮作用研究進(jìn)展

于春剛　張小蕾　李小平

【摘 要】 焦慮癥是一種常見(jiàn)的精神障礙，具有長(zhǎng)期、慢性、反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)。目前，雖有眾多藥物用于焦慮癥的治療，但現(xiàn)有抗焦慮藥物均存在易依賴(lài)、起效慢等諸多缺陷。因此，尋求能夠迅速改善焦慮情緒，緩解由此產(chǎn)生的軀體癥狀，且無(wú)依賴(lài)性、戒斷癥狀及宿醉現(xiàn)象的抗焦慮藥物成為醫(yī)學(xué)界一個(gè)值得探索的方向。茶葉具有多組分共存、多靶點(diǎn)、多途徑調(diào)節(jié)的特點(diǎn)，探索茶葉作為抗焦慮治療的新途徑在某種程度上具有一定的可行性。本文就焦慮癥發(fā)病機(jī)制，海馬與焦慮癥及EGCG與焦慮癥之間的關(guān)系綜述如下。

【關(guān)鍵詞】表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯 焦慮 海馬 GABAA受體

1 焦慮癥發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

長(zhǎng)期以來(lái)，對(duì)于焦慮癥的研究神經(jīng)遞質(zhì)假說(shuō)、神經(jīng)肽假說(shuō)、神經(jīng)內(nèi)分泌假說(shuō)和免疫假說(shuō)，等。現(xiàn)有假說(shuō)均從不同層次、不同角度解釋了焦慮癥的發(fā)生，但均不能全面闡述焦慮癥的發(fā)病機(jī)制。焦慮癥本身就是一種多種癥狀錯(cuò)綜復(fù)雜的綜合征，其發(fā)生發(fā)展是多個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)在不同功能水平交互作用的結(jié)果，具體發(fā)病機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。目前，雖有眾多藥物用于焦慮癥的治療，但現(xiàn)有抗焦慮藥物均存在易依賴(lài)、起效慢、藥物間相互作用和不良反應(yīng)等諸多缺陷，從而大大限制了治療的效果。

2 海馬與焦慮癥

應(yīng)激性生活事件具有慢性、低強(qiáng)度、長(zhǎng)期存在等特點(diǎn)，是焦慮癥最常見(jiàn)的誘發(fā)因素[1]。海馬是應(yīng)激易損的靶器官，同時(shí)也是邊緣系統(tǒng)的重要組成部分。海馬與丘腦前核群、板內(nèi)核群、下丘腦乳頭丘腦束、扣帶回等組成的環(huán)路，是調(diào)節(jié)行為、學(xué)習(xí)和記憶、情緒反應(yīng)的重要神經(jīng)解剖學(xué)基礎(chǔ)。焦慮癥患者海馬磁共振質(zhì)子波普成像研究顯示，焦慮癥患者左側(cè)海馬神經(jīng)元活性、神經(jīng)細(xì)胞膜磷脂代謝變化及細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常。此現(xiàn)象可能與焦慮癥患者存在中樞5-HT能亢進(jìn)相關(guān)，腦內(nèi)5-HT能系統(tǒng)具有促進(jìn)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放的作用。焦慮狀態(tài)下，腦內(nèi)5-HT能系統(tǒng)亢進(jìn)，使CRF、ACTH分泌增加，促進(jìn)外周糖皮質(zhì)激素的分泌。高糖皮質(zhì)激素使海馬CA1區(qū)、CA3區(qū)和齒狀回錐體細(xì)胞樹(shù)突重塑，樹(shù)突數(shù)目減少。海馬參與識(shí)別環(huán)境中特定的潛在危險(xiǎn)因素，海馬功能受損則表現(xiàn)為過(guò)度泛化的焦慮恐懼反應(yīng)。海馬內(nèi)主要的細(xì)胞類(lèi)型為錐體細(xì)胞，占海馬全部神經(jīng)元的85～90%，海馬錐體細(xì)胞相互之間，以及錐體細(xì)胞與中間神經(jīng)元間均存在廣泛的突觸聯(lián)系。海馬的中間神經(jīng)元多為GABA能陽(yáng)性神經(jīng)元，介導(dǎo)錐體細(xì)胞間廣泛的軸突和樹(shù)突與其上下層間的纖維聯(lián)系。海馬和腹側(cè)前額皮質(zhì)通過(guò)激活杏仁核內(nèi)的GABA能中間神經(jīng)元，抑制杏仁核產(chǎn)生的恐懼反應(yīng)，介導(dǎo)條件反射性恐懼的消退記憶。GABA能神經(jīng)通路幾乎存在于邊緣系統(tǒng)所有細(xì)胞體及末梢水平。GABA能神經(jīng)元可抑制應(yīng)激介導(dǎo)的NE、5-HT、DE、Glu、CRF及其他焦慮性介質(zhì)的

釋放[2]。

3 EGCG與焦慮癥

目前，雖有眾多有效的藥物或心理干預(yù)用于焦慮癥的治療，如臨床常用的苯二氮卓類(lèi)、抗焦慮藥、丁螺環(huán)酮、α-腎上腺素能受體阻滯劑等均具有較好的療效，但此類(lèi)藥物均具有不同程度的成癮性、耐藥性及戒斷反應(yīng)等不良反應(yīng)，從而大大限制了治療的效果。飲茶在我國(guó)已有上千年的歷史，茶葉因富含茶多酚、生物堿、蛋白質(zhì)、氨基酸、維生素等多種生物活性成分，具有多種保健功能和藥用價(jià)值。

茶多酚是從茶葉中提取的多羥基酚類(lèi)化合物的總稱(chēng)。其中，EGCG的含量最為豐富，約占兒茶素總量的50～80%，其生物學(xué)活性也是兒茶素中最強(qiáng)的。流行病學(xué)研究表明，EGCG具有抗氧化、抗焦慮、抗腫瘤、抗輻射損傷、抗炎、降血脂等多種藥理學(xué)作用。其神經(jīng)保護(hù)作用機(jī)制與金屬螯合，自由基清除，影響細(xì)胞存活和凋亡基因的過(guò)度表達(dá)，以及對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、線(xiàn)粒體功能和泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的調(diào)節(jié)有關(guān)。

對(duì)神經(jīng)退行性疾病、腦缺血性損傷及氧化應(yīng)激神經(jīng)損傷等研究表明，EGCG可迅速透過(guò)血腦屏障，影響腦內(nèi)多種神經(jīng)遞質(zhì)的釋放與消除，如抑制神經(jīng)細(xì)胞對(duì)Glu的再攝取，增加腦內(nèi)GABA、5-HT、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，進(jìn)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。向大鼠紋狀體注入微量EGCG，可見(jiàn)紋狀體內(nèi)DA釋放量增加，并呈劑量-反應(yīng)關(guān)系。此效應(yīng)可能與N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體及Ca2+通道反應(yīng)相關(guān)，其具體機(jī)制尚未明確。應(yīng)激性生活事件具有慢性、低強(qiáng)度、長(zhǎng)期存在等特點(diǎn)，是焦慮癥最常見(jiàn)的誘發(fā)因素。海馬是應(yīng)激反應(yīng)的高位條件中樞，內(nèi)含豐富的糖皮質(zhì)激素受體，極易受到高糖皮質(zhì)激素的攻擊，成為應(yīng)激損傷的靶器官之一。因此，探討EGCG的神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制，將為應(yīng)用EGCG防治中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、焦慮癥等提供理論依據(jù)。

4 展望

EGCG通過(guò)調(diào)節(jié)GABA能神經(jīng)元的活性，降低應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)性，進(jìn)而發(fā)揮抗焦慮作用，但其具體機(jī)制尚未明確。為此，我們應(yīng)該通過(guò)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)EGCG的抗焦慮作用，分析其量效關(guān)系，并通過(guò)檢測(cè)EGCG對(duì)焦慮大鼠海馬內(nèi)GABAA受體表達(dá)變化的情況，探討其作用機(jī)制，以便為臨床抗焦慮治療提供新的靶點(diǎn)和方向。

參考文獻(xiàn)

[1]Matuszewich L，Karney JJ，Carter SR， et al. The delayed effects of chronic unpredictable stress on anxiety measures. Physiol Behav. 2007； 90（4）： 674-81.

[2]File SE， Zangrossi H Jr， Andrews N.Social interaction and elevated plus-maze tests： changes in release and uptake of 5-HT and GABA. Neuropharmacology. 1993； 32（3）： 217-21.

作者簡(jiǎn)介

于春剛，男，碩士，藥師。

通訊作者

李小平，女，碩士，住院醫(yī)師。