B細(xì)胞易位基因1在腦膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)及意義

韓小輝 連亞軍

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450052

B細(xì)胞易位基因1在腦膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)及意義

韓小輝 連亞軍

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 鄭州 450052

目的 探討B(tài)細(xì)胞易位基因1(BTG1)和人10號(hào)染色體磷酸酶張力蛋白樣同源物(PTEN)在腦膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)及其與腫瘤分級(jí)的關(guān)系和意義。方法 采用免疫組織化學(xué)染色(EnVision法)分別檢測(cè)80例腦膠質(zhì)瘤及25例正常腦組織中BTG1和PTEN的表達(dá)，并采用Western blot檢測(cè)隨機(jī)抽取的4例腦膠質(zhì)瘤及4例正常腦組織中二者的表達(dá)。結(jié)果 BTG1在膠質(zhì)瘤和正常腦組織中的陽(yáng)性表達(dá)率分別為73.8%、96.0%，PTEN在腦膠質(zhì)瘤的表達(dá)率分別為77.5%、100%，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；二者的表達(dá)與世界衛(wèi)生組織(WHO)膠質(zhì)瘤組織學(xué)分級(jí)呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，但與患者性別及腫瘤直徑無(wú)關(guān)(P>0.05)。結(jié)論 BTG1和PTEN在膠質(zhì)瘤的發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中起重要作用，二者表達(dá)檢測(cè)可為腫瘤的組織學(xué)分級(jí)提供參考，也提示BTG1和PTEN作為新型抑癌基因可能成為膠質(zhì)瘤基因治療的新靶點(diǎn)。

BTG1；PTEN；膠質(zhì)瘤

腦膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤，占所有成人原發(fā)惡性腦腫瘤的50%[1]。WHO(2007)將其劃分為Ⅰ～Ⅳ級(jí)：低級(jí)別膠質(zhì)瘤(Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí))常見(jiàn)于兒童和年輕人，高級(jí)別膠質(zhì)瘤(Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí))常見(jiàn)于中老年人[2]。其中Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤即膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)惡性程度最高，盡管在過(guò)去數(shù)十年中新的檢測(cè)和治療手段不斷出現(xiàn)，GBM患者的中位生存期仍變化不大，僅限于12～15個(gè)月[1]。近年來(lái)分子生物學(xué)的快速發(fā)展也推動(dòng)膠質(zhì)瘤治療的不斷進(jìn)步，分子靶向治療成為腦膠質(zhì)瘤治療的研究熱點(diǎn)。因此，從基因水平分析腦膠質(zhì)瘤的生物學(xué)特性，探索其診療技術(shù)成為新的研究方向。研究發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞易位基因1(B-cell translocation gene 1，BTG1)在多種惡性腫瘤中具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用[3-7]，由此推測(cè)BTG1可能也在腦膠質(zhì)瘤的形成和發(fā)展中具有重要作用。人10號(hào)染色體磷酸酶張力蛋白樣同源物(PTEN)也與腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展有密切關(guān)系，并成為新的治療靶點(diǎn)的研究熱點(diǎn)。本研究采用免疫組化和Western blot方法檢測(cè)并分析BTG1和PTEN在腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)及其與臨床病理參數(shù)的關(guān)系，以期為腦膠質(zhì)瘤的臨床治療找到新的基因靶點(diǎn)。

1 材料與方法

1．1 一般資料 收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2013-12—2016-04行腫瘤全切的80例膠質(zhì)瘤組織標(biāo)本，并選取25例顱腦減壓所得正常腦組織作對(duì)照。80例膠質(zhì)瘤患者年齡1～70歲，平均37.2歲，其中≤20歲21例，>20歲59例；男45 例，女35例；腫瘤平均直徑4.5 cm，直徑≤3 cm 11例，>3 cm 69例；組織學(xué)分級(jí)Ⅰ～Ⅳ級(jí)各20例。患者術(shù)前均未接受放、化療，新鮮膠質(zhì)瘤標(biāo)本及正常腦組織標(biāo)本各4例，部分用于病理學(xué)分析，部分凍存于液氮中用于后續(xù)的Western blot分析。

1．2 免疫組織化學(xué)染色 標(biāo)本經(jīng)10%甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋，切片4 μm。BTG1兔抗人多克隆抗體購(gòu)自美國(guó)Abcam公司(ab197376)；PTEN兔抗人多克隆抗體購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)公司(ZA-0251)；免疫組化二抗試劑盒購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)公司。免疫組織化學(xué)染色采用EnVision法，按照說(shuō)明書進(jìn)行。結(jié)果判定：每張切片隨機(jī)選擇5個(gè)視野，每個(gè)標(biāo)本計(jì)數(shù)3張切片。BTG1表達(dá)以陽(yáng)性細(xì)胞百分比與細(xì)胞染色強(qiáng)度得分之和進(jìn)行判定。陽(yáng)性細(xì)胞百分比分為：≤5%計(jì)0分，6%～25%計(jì)1分，26%～50%計(jì)2分，51%～75%計(jì)2分，>75%計(jì)4分；細(xì)胞染色強(qiáng)度：無(wú)染色記0分，弱染色(淺黃色)計(jì)1分，中等染色(黃褐色)計(jì)2分，強(qiáng)染色(棕黃色)計(jì)3分。兩項(xiàng)評(píng)分相加：0～1分為陰性(-)，2～7分為陽(yáng)性，其中2～3分為弱陽(yáng)性(+)，4～5分為中等陽(yáng)性(++)，6～7分為強(qiáng)陽(yáng)性(+++)。BTG1以肺癌組織為陽(yáng)性對(duì)照，PTEN以前列腺癌組織為陽(yáng)性對(duì)照；PBS替代一抗作為陰性對(duì)照。

1．3 Western blot檢測(cè) 組織裂解液、SDS-PAGE上樣緩沖液及增強(qiáng)型ECL化學(xué)發(fā)光試劑盒均購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)公司。隨機(jī)選取4例新鮮的腦膠質(zhì)瘤組織及正常腦組織，用玻璃勻漿器充分勻漿，加入裂解液提取蛋白，BCA試劑盒檢測(cè)蛋白濃度，按每孔上樣量60 μg進(jìn)行丙烯酰胺凝膠電泳，穩(wěn)壓冰浴電轉(zhuǎn)至硝酸纖維素膜上，5%脫脂牛奶封閉1 h，一抗孵育4 ℃過(guò)夜(BTG1 1：500；PTEN 1：1 000；β-action 1：5 000)，TBST洗3次/5 min，二抗(羊抗兔1： 5 000)室溫孵育1 h，TBST室溫?fù)u床洗3次/5 min，ECL化學(xué)發(fā)光后AI600系統(tǒng)檢測(cè)。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。多組間數(shù)據(jù)比較采用Kruskal Wallist檢驗(yàn)；相關(guān)分析采用Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn)；BTG1和PTEN蛋白表達(dá)與臨床參數(shù)之間的關(guān)系分析采用Logistic回歸分析。所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)均至少重復(fù)3次，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 BTG1蛋白在膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)情況 BTG1陽(yáng)性表達(dá)主要定位于細(xì)胞漿，呈淺黃色、黃褐色或棕黃色染色。BTG1在正常腦組織中的陽(yáng)性表達(dá)率較高，表達(dá)率為96.0% (24/25)，且表達(dá)較強(qiáng)，而在膠質(zhì)瘤的陽(yáng)性表達(dá)率降低，表達(dá)率為73.8% (59/80)，且表達(dá)減弱，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖1、表1。

圖1 正常腦組織及膠質(zhì)瘤中BTG1 的表達(dá)情況(EnVision 法，細(xì)胞質(zhì)表達(dá)，高倍放大) A：正常腦組織 BTG1強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)；B：膠質(zhì)瘤Ⅰ級(jí)(毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤)，BTG1強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)；C：Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤(肥胖型星形細(xì)胞瘤)，BTG1陽(yáng)性表達(dá)；D：Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤(間變型星形細(xì)胞瘤)，BTG1弱陽(yáng)性表達(dá)；E：Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤(膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)，BTG1幾乎不表達(dá)；F：BTG1在正常腦組織及膠質(zhì)瘤中的免疫組化表達(dá)評(píng)分值的比較，與正常組織相比，膠質(zhì)瘤Ⅰ級(jí)無(wú)顯著差異(P>0.05)，膠質(zhì)瘤Ⅱ～Ⅳ級(jí)均有顯著差異(P<0.05)；膠質(zhì)瘤Ⅰ～Ⅳ級(jí)之間兩兩相比，Ⅲ級(jí)與Ⅳ級(jí)質(zhì)之間無(wú)明顯差異(P>0.05)，其余均有顯著差異(P<0.05)

2．2 PTEN蛋白在膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)情況 PTEN陽(yáng)性表達(dá)主要定位于細(xì)胞漿，呈淺黃色、黃褐色或棕黃色染色。PTEN在正常組織中的陽(yáng)性表達(dá)率較高，表達(dá)率為100% (25/25)，且表達(dá)較強(qiáng)，而在膠質(zhì)瘤的陽(yáng)性表達(dá)率降低，表達(dá)率為77.5%(62/80)，且表達(dá)減弱，二者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)圖2、表1。

表1 BTG1和 PTEN蛋白在膠質(zhì)瘤及正常組織中的表達(dá) [n(%)]

注：與正常組織比較，1)P<0.05

2．3 BTG1和PTEN蛋白的表達(dá)與膠質(zhì)瘤臨床病理參數(shù)的關(guān)系 BTG1和PTEN蛋白的表達(dá)與腦膠質(zhì)瘤組織學(xué)WHO分級(jí)的關(guān)系的分析結(jié)果顯示腦膠質(zhì)瘤組織中二者的表達(dá)與腫瘤組織學(xué)WHO分級(jí)呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，腫瘤級(jí)別越高表達(dá)率越低且表達(dá)強(qiáng)度下降。各級(jí)膠質(zhì)瘤及正常腦組織之間BTG1和PTEN表達(dá)分別兩兩比較(Kruskal Wallist檢驗(yàn))顯示，Ⅰ級(jí)膠質(zhì)瘤與正常腦組織相比無(wú)顯著差異(P>0.05)，Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)相比無(wú)顯著差異(P>0.05)；其余各組之間相比均有顯著差異(P<0.05)。BTG1和PTEN之間的相關(guān)分析 (Spearman秩相關(guān)檢驗(yàn))顯示二者表達(dá)呈正相關(guān)；Logistic回歸分析顯示BTG1和PTEN蛋白在20歲以上患者比20歲以下患者的表達(dá)率及表達(dá)強(qiáng)度下降(P<0.05)；但二者的表達(dá)與腫瘤直徑及患者性別無(wú)關(guān)(P>0.05)。 見(jiàn)表2。

圖2 正常腦組織及膠質(zhì)瘤中PTEN 的表達(dá)情況(EnVision法，細(xì)胞質(zhì)表達(dá)，高倍放大) A：正常腦組織PTEN強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)；B：膠質(zhì)瘤Ⅰ級(jí)(毛細(xì)胞星形細(xì)胞瘤)，PTEN強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)；C：Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤(肥胖型星形細(xì)胞瘤)，PTEN陽(yáng)性表達(dá)；D：Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤(間變型星形細(xì)胞瘤)，PTEN弱陽(yáng)性表達(dá)，毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)；E：Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤(膠質(zhì)母細(xì)胞瘤)，PTEN幾乎不表達(dá)；F：PTEN在正常腦組織及膠質(zhì)瘤中的免疫組化表達(dá)評(píng)分值比較，與正常組織相比，膠質(zhì)瘤Ⅰ級(jí)無(wú)顯著差異(P>0.05)，膠質(zhì)瘤Ⅱ～Ⅳ級(jí)均有顯著差異(P<0.05)，膠質(zhì)瘤Ⅰ～Ⅳ之間兩兩相比，Ⅲ級(jí)與Ⅳ級(jí)質(zhì)之間無(wú)明顯差異(P>0.05)，其余均有顯著差異(P<0.05)

2．4 腦膠質(zhì)瘤和正常腦組織中BTG1和PTEN蛋白的表達(dá)分析 Western blot結(jié)果顯示，膠質(zhì)瘤組織中BTG1和PTEN蛋白的表達(dá)低于正常腦組織(圖3)，與免疫組織化學(xué)的結(jié)果一致 (圖4)。

表2 BTG1和 PTEN蛋白與膠質(zhì)瘤患者臨床特征的關(guān)系 (n)

圖3 BTG1在膠質(zhì)瘤及正常腦組織中表達(dá)的Western blot檢測(cè)結(jié)果 1：Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤；2：Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤；3、4：Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤；5、6、7、8：正常腦組織

圖4 PTEN在膠質(zhì)瘤及正常腦組織中表達(dá)的Western blot檢測(cè)結(jié)果 1、2：Ⅱ級(jí)膠質(zhì)瘤；3：Ⅲ級(jí)膠質(zhì)瘤；4：Ⅳ級(jí)膠質(zhì)瘤；5、6、7、8：正常腦組織

3 討論

膠質(zhì)瘤具有病理形態(tài)學(xué)及遺傳學(xué)改變的復(fù)雜性特點(diǎn)，常侵犯周圍正常腦組織[8]，目前多數(shù)傳統(tǒng)治療方法無(wú)效，高級(jí)別腫瘤的病死率較顯著[9]。一些更廣泛的治療方法正處在進(jìn)一步嘗試及評(píng)估中，包括免疫及基因治療，但這些方法還未被證明有效[10]，因此腦膠質(zhì)瘤還需更廣泛的研究。

BTG1屬人類BTG/TOB的家族，至少包括6種不同成員，即BTG1、BTG2/PC3/Tis21、BTG3/Ana、BTG4/PC3B、TOB1和TOB2，參與細(xì)胞增殖及生長(zhǎng)周期的調(diào)控，并介導(dǎo)多種細(xì)胞分化[11]。研究表明，BTG1基因?qū)?xì)胞增殖起負(fù)調(diào)控作用[12]。BTG1在癌組織中表達(dá)下降，如卵巢癌、食管癌、胃癌、肝細(xì)胞癌、甲狀腺癌、乳腺癌及肺癌等[3-7]，且其過(guò)表達(dá)抑制卵巢癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)和凋亡[13]。以上研究證實(shí)BTG1是一種新的抑癌基因，但BTG1基因是否是腦膠質(zhì)瘤相關(guān)抑制基因？在膠質(zhì)瘤中的表達(dá)狀況如何？目前國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

PTEN是位于人類10號(hào)染色體的一個(gè)抑癌基因，在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中起至關(guān)重要的抑制作用，在多種腫瘤，如子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、腎細(xì)胞癌、結(jié)腸癌及肺癌等中存在雜合缺失或突變[10，14-17]。有研究[18-20]表明，PTEN具有抑制腦膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)的作用，并試圖通過(guò)抑制腦膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)尋找新的治療靶點(diǎn)。

本研究首次應(yīng)用免疫組化染色和Western blot技術(shù)對(duì)腦膠質(zhì)瘤及正常腦組織中BTG1蛋白進(jìn)行定位和定量檢測(cè)，并對(duì)PTEN進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，BTG1和PTEN蛋白在腦膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)水平均低于正常腦組織，且蛋白的表達(dá)水平與病理組織學(xué)分級(jí)有關(guān)。以上結(jié)果提示，BTG1和PTEN的缺失是腦膠質(zhì)瘤發(fā)生發(fā)展的重要促使因素。研究進(jìn)一步證實(shí)，腦膠質(zhì)瘤組織中BTG1和PTEN的表達(dá)水平與病理組織學(xué)分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，腫瘤級(jí)別越高其表達(dá)越少。BTG1對(duì)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及凋亡等功能學(xué)研究將成為我們新階段的研究?jī)?nèi)容。

BTG/TOB家族作用機(jī)制的研究不多，Li等[21]提出BTG2可能通過(guò)磷酸肌醇3-激酶(PI3K)信號(hào)通路而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移。Chakravarti等[22]報(bào)道，PTEN基因的突變或缺失通常導(dǎo)致PI3K/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的激活，且與膠質(zhì)瘤患者存活降低相關(guān)聯(lián)。PTEN蛋白劑量水平的變化也與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[14，23]。Cheng等[24]研究提示，BTG3與PTEN功能極其相似，均是PI3K/AKT信號(hào)通路的負(fù)性調(diào)控因子和P53作用靶點(diǎn)，都對(duì)細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)激酶1產(chǎn)生影響。但BTG1與PTEN是否在膠質(zhì)瘤中也具有此相似性尚未見(jiàn)報(bào)道，因此，本實(shí)驗(yàn)對(duì)二者在腦膠質(zhì)瘤的表達(dá)進(jìn)行了相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，二者在膠質(zhì)瘤和正常腦組織中表達(dá)相似，呈正相關(guān)關(guān)系，且與膠質(zhì)瘤分級(jí)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，與之前研究結(jié)果一致[24-25]。

綜上所述，腦膠質(zhì)瘤較正常腦組織中BTG1和PTEN的表達(dá)率低，且與膠質(zhì)瘤的組織學(xué)分級(jí)呈負(fù)相關(guān)，二者在膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用，但其能否成為新的治療靶點(diǎn)有待進(jìn)一步探討。

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(收稿2017-01-10)

The expression and influence of BTG1 in gliomas tissue

Han Xiaohui，Lian Yajun

Department of Neurology，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China

Objective To investigate the expressions of BTG1(human B cell translocation 1) and PTEN(phosphatase and tensin homology deleted on chromosome 10) in gliomas tissue，and their relationships with glioma grade．Methods Immunohistochemical staining(EnVision method) was used to detect the expressions of BTG1 protein and PTEN protein in 80 cases with brain gliomas and 25 cases with normal brain tissue；Western blotting was used to test the expressions of BTG1 protein and PTEN protein in 4 cases with brain gliomas and 4 cases with normal brain tissue．Results The positive expression rates of BTG1 protein in brain gliomas and normal brain tissue were 73.8% and 96.0%，respectively，and the difference was statistically significant(P<0.05)．The expression of BTG1 protein in glioma tissue was negatively related to glioma grade(P<0.05)，but its expression had nothing to do with the patient’s sex and tumor size(P>0.05)．The positive rates of PTEN protein in brain gliomas and normal brain tissue were 77.5% and 100%，respectively．It also had a statistically significant difference(P<0.05)，and the expression of BTG1 protein in brain glioma tissue was negatively related to glioma grade(P<0.05)．Conclusion Both BTG1 protein and PTEN protein play important roles in the development of gliomas，which may provide additional reference for histology grade of glioma and may become new targets of gene therapy．

BTG1；PTEN；Glioma

R739.41

A

1673-5110(2017)08-0005-05