2016年國際胰腺病協會共識：自身免疫性胰腺炎的治療

趙旭東， 馬永蔌， 楊尹默

(北京大學第一醫院 外科， 北京 100034)

2016年國際胰腺病協會共識：自身免疫性胰腺炎的治療

趙旭東， 馬永蔌， 楊尹默

(北京大學第一醫院 外科， 北京 100034)

自身免疫疾病； 胰腺炎； 治療； 共識

1 簡介

2011年，國際胰腺病協會發布了自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis,AIP)診斷標準的國際共識，明確提出AIP有2種類型：1型和2型。其治療以口服激素為主，大部分1型和2型患者經激素誘導治療后均可緩解。但1型AIP的復發率明顯高于2型。2016年國際胰腺病協會再次發布了AIP的治療共識，針對AIP治療的9個臨床問題，列出推薦意見。文中沿用美國預防服務工作組提出的分級系統，推薦等級分為強烈推薦(A)、一般性推薦(B)、不推薦(C)、強烈不推薦(D)，或者存在利益沖突(Ⅰ)。

2 臨床問題(clinical queastions,CQs)，AIP治療的共識及說明

2.1 CQ-1. AIP的治療指征是什么？

2.1.1 共識

(1)有癥狀患者的治療指征(B)：

①胰腺受累：如梗阻性黃疸、腹痛、背痛。

②其他器官受累(other organ involvement,OOI)：如膽管狹窄繼發黃疸。

(2)無癥狀患者的治療指征(B):

①胰腺受累：影像學提示持續存在的胰腺占位。

②OOI：伴有IgG4-相關硬化性膽管炎(IgG4-related sclerosing cholangitis，IgG4-SC)且肝功能持續異常的患者。

2.1.2 評述 鑒于部分AIP患者(約10%～25%)無任何干預或僅類固醇激素治療即可自行緩解，大部分無癥狀患者可行“等待觀察”策略。日本共識推薦AIP患者類固醇激素的治療指征為有梗阻性黃疸、腹痛、背痛或OOI癥狀者。同樣，IgG4相關疾病(IgG4-related diseases, IgG4-RD)的國際共識也推薦因亞臨床病灶導致膽管、腎臟、主動脈、縱隔、后腹膜、腸系膜或其他臟器出現嚴重、不可逆病變時開始類固醇激素治療。對于急性膽管狹窄所致的化膿性膽管炎，不可逆性的肝纖維化和肝硬化，以及胰腺受累所致的不可逆性胰腺外分泌或者內分泌功能不全等，亦為治療指征。2.2 CQ-2. 誘導緩解的最佳手段是什么？

2.2.1 共識

(1)對于所有未經治療或處于活動期的AIP患者，類固醇激素是無使用禁忌證患者誘導治療的一線藥物(A)。(2)對于存在類固醇激素使用禁忌證的患者，利妥昔單抗單藥治療也可誘導緩解(B)。

(3)除了利妥昔單抗，其他激素替代性藥物如巰嘌呤類單藥誘導治療效果較差(C)。

2.2.2 評述 未經治療或處于活動期的AIP患者，如無使用禁忌，推薦類固醇激素作為誘導治療的一線藥物。日本國內的(激素治療組及觀察組緩解率分別為98%及88%)以及國際性的多中心研究[1型AIP患者(n=684)緩解率99.6%，2型AIP患者(n=52)緩解率92.3%]均表明激素治療可取得很高的緩解率。

多數有梗阻性黃疸或者其他器官功能衰竭(如腎衰竭)的患者，盡快的治療可更好地避免長期并發癥并獲得更高的完全緩解率。

激素的微型脈沖給藥方案作為替代方案(甲基強的松龍500 mg連服3 d，休息4 d，7 d為一療程；共2個療程)對難治性患者誘導治療效果更好。

推薦在激素治療開始1～2周內進行治療效果的影像學及血清學評價。一項韓國的前瞻性研究表明通過“2周激素試驗性治療”有助于確診難以鑒別的AIP或胰腺癌患者。對于激素治療效果較差的患者，必須審慎考慮胰腺癌的可能性。

當糖皮質激素單藥不能控制疾病進展，或長期應用糖皮質激素，因藥物毒性給患者帶來較高風險時，可行利妥昔單抗單藥誘導治療。但是，除利妥昔單抗外，巰嘌呤類等其他免疫調節劑單藥治療效果較差。早期有研究報道在復發患者中使用巰嘌呤類(硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤)和嗎替麥考酚酯等免疫調節劑作為維持治療可取得較高的緩解率，但在大樣本量的研究中，激素和免疫調節劑聯合方案對比激素單藥治療(無維持治療)，二者無病生存期相似。存在激素使用禁忌證的患者優先推薦利妥昔單抗替代治療，當利妥昔單抗無效時，也可應用其他激素替代藥物如免疫抑制劑。

2.3 CQ-3. 梗阻性黃疸患者治療前是否需要膽道引流？

2.3.1 共識

(1)膽道引流有助于預防膽道感染，同時可刷取脫落細胞以鑒別診斷IgG4-SC和膽道惡性疾病(B)。

(2)對于無感染跡象的輕癥黃疸患者，激素單藥治療安全，無需留置膽道支架(B)。

2.3.2 評述 日本臨床指南推薦梗阻性黃疸患者行膽道引流同時做組織或細胞學檢測。但另有國際多中心研究表明，部分黃疸患者并不需要留置膽道支架(71%的1型患者和77%的2型患者)。日本的研究中，合并梗阻性黃疸的AIP患者初始即單用激素治療[潑尼松龍(0.60±0.12) mg·kg-1·d-1]，與膽道引流和激素治療聯用[潑尼松龍(0.60±0.17) mg·kg-1·d-1]者比較并無顯著差異。部分無感染跡象的輕癥黃疸患者，激素單藥治療安全，無需留置膽道支架。

2.4 CQ-4. 誘導緩解的激素最小初始劑量是多少？

2.4.1 共識

(1)潑尼松龍初始治療的劑量為0.6～1.0 mg·kg-1·d-1(A)。(2)通常誘導治療所必需的最小劑量為20 mg/d(B)。2.4.2 評述 日本AIP共識、國際AIP及IgG4-RD共識均推薦波尼松龍誘導治療的起始口服劑量為0.6～1.0 mg·kg-1·d-1，服用2～4周后逐漸減量。

大劑量糖皮質激素(約30～40 mg/d)誘導治療方案相對于常規方案更加快速和直接。潑尼松龍低于20 mg/d誘導緩解率已很有限，因此誘導治療所必需的最小劑量為20 mg/d。

2.5 CQ-5. 類固醇激素如何減量？

2.5.1 共識

(1)每間隔1～2周減量5～10 mg/d，直到減為20 mg/d，之后每2周減量5 mg(B)。

(2)另一方案為40 mg/d連服4周，之后每周減量5 mg直至停藥(B)。

(3)誘導治療的總療程通常應持續12周(A)。

(4)不推薦極短期(<4周)應用高劑量(激素≥20 mg/d)類固醇激素誘導治療(C)。

2.5.2 評述 激素減量方案在不同研究中不盡相同，日本專家共識推薦起始劑量維持2～4周后開始減量，基于患者臨床表現、生化指標(如肝酶、IgG或IgG4水平)以及影像學檢查(超聲、CT、磁共振胰膽管造影、經內鏡逆行胰膽管造影等)的變化情況，每1～2周減量5 mg，過程需超過2～3個月。許多專家通常選擇每1～2周減量5～10 mg/d，直到減為20 mg/d，之后每2周減量5 mg。

另一方案為40 mg/d連服4周，之后每周減量5 mg直至停藥。誘導治療的總療程一般應持續12周，并不推薦過于短期的(<4周)高劑量(激素≥20 mg/d)類固醇激素誘導治療。誘導治療的目的在于實現快速緩解病況的同時盡可能避免激素副作用。因此，基于患者不同的疾病狀況，激素治療應及時中止。2.6 CQ-6. 維持治療是否有助于預防AIP復發？

2.6.1 共識

(1)2型患者和具有較低疾病活動度的AIP 1型患者不需要維持治療(C)。

(2)在誘導治療成功后，部分AIP 1型患者使用低劑量糖皮質激素或者激素替代藥物維持治療可能獲益(B)。2.6.2 評述 雖然無高級別證據，部分患者在誘導治療成功后確實可從維持治療中獲益。維持治療藥物包括低劑量的糖皮質激素或任何激素替代藥物，如免疫抑制藥物或者利妥昔單抗等。主要來源于日本(維持治療組和對照組的復發率分別為23%和34%，P<0.05)及韓國(對照組33%的復發率)等亞洲國家的數據表明，誘導治療成功后類固醇激素單藥維持治療對于預防復發有效。日本的一項多中心回顧性研究(n=459)表明，有82%的AIP患者在激素誘導治療后接受2.5～7.5 mg/d的激素單藥維持治療。國際多中心回顧性研究提示，大部分AIP復發患者出現在激素治療中斷以后(67%)，而在激素減量過程(15%)以及激素維持治療過程(18%)中復發的比例較低。除了回顧性研究外，日本最近的一項多中心前瞻性研究表明緩解后激素維持治療有益。

維持治療的持續時間目前仍有爭議，許多日本專家推薦2.5～7.5 mg/d的小劑量糖皮質激素維持治療至少3年，當患者影像學或血清學改善時再考慮停藥。

對某些疾病活動度較低的患者，譬如只表現為節段性或局限性的胰腺受累而未累及其他器官，或者激素治療反應迅速，影像學顯示病灶能完全緩解，血清IgG/IgG4水平恢復正常，激素可以在3個月內逐漸減停且不需要激素維持治療。而對于AIP 1型患者治療后仍表現出胰腺彌漫性腫大、影像學顯示病灶緩解延遲、血清IgG4持續高水平(>2倍正常值上限)，或治療前至少累及2個胰腺外器官(≥2)或伴有近端膽管受累的IgG4-SC，推薦使用低劑量激素、免疫調節劑、或者利妥昔單抗等長期維持治療。部分患者誘導治療成功，停用激素后不再復發，但同時也有一些患者在激素減量過程中復發或者需要相對更高劑量的激素維持治療。因此，監測誘導治療期間的疾病活動度，對于判斷維持治療的指征非常重要。

2.7 CQ-7. 是否可以預測哪些患者會復發？

2.7.1 共識

(1)對于復發的危險因素仍不明確。

(2)如下為可能復發的征象：

①治療前血清IgG4水平很高(如>4倍正常值上限);

②激素治療后血清IgG4水平持續高位;

③胰腺彌漫性腫大;

④近端膽管受累的IgG4-SC;

⑤多個器官受累(≥2個器官)(B)。

2.7.2 評述 依據日本的一項多中心研究，99例復發患者中56%在激素治療開始后1年內復發， 76%在2年內復發，92%在3年內復發。另一項國際多中心研究中，978例患者中302例(31%)1型患者至少經歷1次疾病復發，而只有8例(9%)2型患者復發。大部分AIP患者復發發生在激素治療中斷以后(67%)，而在激素減量過程(15%)以及激素維持治療過程(18%)中復發者相對較少。1型患者復發部位多見于膽道系統或胰腺，而2型患者復發部位局限于胰腺。

大部分復發危險因素至今仍不明確，需要進一步研究。既往存在復發病史似乎是未來再次發病的高危因素。日本的多中心回顧性研究表明，激素治療后血清IgG4水平居高不下、胰腺彌漫性腫大、疾病累及其他器官或診斷時即伴有梗阻性黃疸的硬化性膽管炎是AIP復發的高危因素。雖然日本的研究提示激素治療后血清IgG4水平居高不下預示較高的復發率(30%，而IgG4水平正常的患者僅10%)。然而國際研究卻表明，激素治療后IgG4水平仍異常者和治療后IgG4水平正常者比較(復發率分別為32.7%與31.4%，P=0.77)，以及在發病時胰腺實質彌漫性腫大(42/440, 32.3%)或者局限性腫大的患者之間比較(92/285, 32.3%，P=0.99)，2組患者復發率相似。然而96/171(56.1%)伴有IgG4-SC的患者至少經歷過1次復發，而只有142/551(25.7%)的患者(不伴有IgG4-SC)有過復發病史(P<0.001)。韓國的一項研究同樣證實復發的IgG4-SC患者更可能會出現胰腺外器官受累、多發性膽管受累狹窄、膽管壁增厚等異常表現，并且伴發AIP的概率增高(P≤0.016)。由此，伴有近端膽管受累的IgG4-SC可能為復發的危險因素。此外，37/54(69%)的復發患者在復發前表現出血清IgG4水平重新升高，在診斷AIP和IgG4-SC時，更高水平的IgG4具有更好的診斷靈敏度。除了血清IgG4水平之外，也有報道稱循環免疫復合物也是早期預測復發的因素。

2.8 CQ-8. 如何治療復發患者？

2.8.1 共識

(1)目前治療復發患者尚無金標準，以類固醇激素以及激素替代藥物如免疫調節劑或利妥昔單抗治療為主(B)。

2.8.2 評述 在激素誘導治療后，激素替代藥物(免疫調節劑或者利妥昔單抗)也可用于維持治療。免疫調節藥物可被用于反復復發或者激素耐藥的AIP患者。免疫調節藥物在西方的應用比亞洲國家更為普遍。2.8.3 類固醇激素 日本AIP指南推薦對于激素初治緩解后復發的患者，仍建議使用甚至加量使用激素。多數AIP復發患者，應用同初始治療劑量相同的激素可誘導緩解，但減量過程需更加緩慢。

2.8.4 激素替代藥物 免疫調節劑以及利妥昔單抗(抗CD20抗體)都被用作激素替代藥物。不同于利妥昔單抗，免疫調節劑在單獨用于復發患者時效果并不明顯。目前研究最為深入的免疫調節劑是巰嘌呤類藥物(硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤)、嗎替麥考酚酯和甲氨蝶呤。巰嘌呤類藥物和嗎替麥考酚酯在疾病緩解期激素逐漸減量時，需和激素重疊使用6～8周。一項國際回顧性研究證實85%(56/68)的復發患者在加用巰嘌呤類藥物后誘導治療成功，在隨訪中有86%加用免疫調節劑的患者獲得緩解。因此應用免疫調節劑作為難治性病例的二線治療方案變得更加重要，但是應用時應慎重考慮到這些藥物的嚴重副作用。

利妥昔單抗已經成功應用于治療各類IgG4-RD，包括因耐藥或嚴重的副作用不能繼續使用激素和免疫調節劑的1型AIP患者。利妥昔單抗在疾病處于活動期時仍可單獨應用。但因利妥昔單抗起效較慢，合并黃疸患者有必要先行激素治療4～6周。

日本研究者已經報道免疫調節劑在難治性患者或者存在激素使用禁忌證患者中的應用經驗，但因醫保政策的限制病例數較少。試驗數據表明環孢素A和雷帕霉素作為激素替代藥物有可能比巰嘌呤類藥物更加有效。存在HBV潛伏感染的患者中，HBV病毒有可能因為利妥昔單抗、免疫調節劑、類固醇激素等免疫抑制藥物的應用重新激活。抗體或者核心抗體陽性但表面抗原陰性的患者，在應用免疫抑制劑期間應注意監測HBV DNA水平。

2.9 CQ-9. 手術治療是否有效？

2.9.1 共識

(1)推薦以激素或者激素替代藥物初始治療，但手術有助于治療某些難治性患者(B)。

2.9.2 評述 對于IgG4-RD所累及的器官，譬如高度纖維化的眼眶假性腫瘤，如尚有手術機會，可行減瘤手術。亦有部分研究顯示難治性患者接受姑息性胰腺切除或者短路手術可成功獲得臨床緩解，同時極少復發。盡管藥物治療優先于外科干預，但在藥物治療反應較差時外科干預可作為備選，譬如持續不緩解的梗阻性黃疸，有必要行膽管支架置入。

2.9.3 診療程序 如圖1所示，專家組針對治療流程已經達成國際性共識。此流程基于全球專家們的共同意見，向國際范圍推薦AIP的標準治療方案，在實際應用中可根據當地經驗選擇。

圖1 AIP治療流程 ICDC:AIP診斷標準國際共識

[本文首次發表于Pancreatology, 2017, 17(1): 1-6]

引證本文：ZHAO XD, MA YS, YANG YM. International consensus for the treatment of autoimmune pancreatitis (2016)[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 623-627. (in Chinese) 趙旭東， 馬永蔌， 楊尹默. 2016年國際胰腺病協會共識：自身免疫性胰腺炎的治療[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(4): 623-627.

(本文編輯：邢翔宇)

International consensus for the treatment of autoimmune pancreatitis (2016)

ZHAOXudong,MAYongsu,YANGYinmo.

(DepartmentofSurgery,PekingUniversityFirstHospital,Beijing100034,China)

autoimmune diseases； pancreatitis; therapy； consensus

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.004

2017-02-20；

2017-02-20。

趙旭東(1990-)，男，主要從事肝膽胰方面的臨床和基礎研究。

楊尹默，電子信箱：yangyinmo@263.net。

R657.51

B

1001-5256(2017)04-0623-04