《2016年北美兒童胃腸病肝病營養學會臨床實踐指南：兒童脂肪性肝病的診斷治療》摘譯

黃鑫禹 譯， 張秋瓚 審校

(天津市第四中心醫院 消化科， 天津 300140)

《2016年北美兒童胃腸病肝病營養學會臨床實踐指南：兒童脂肪性肝病的診斷治療》摘譯

黃鑫禹 譯， 張秋瓚 審校

(天津市第四中心醫院 消化科， 天津 300140)

脂肪肝； 兒童； 北美洲； 診療準則

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是由于過度脂肪蓄積引起的一種慢性肝病，與肥胖密切相關，是美國兒童最常見的肝病之一。NAFLD可引起進行性纖維化并導致終末期肝病，在過去10年中已成為成人肝移植的主要適應證之一。

兒童NAFLD管理的最佳實踐指南尚不明確，最初主要參考2011年發布的成人NAFLD指南。2012年兒童NAFLD的診斷共識意見發布，但內容不包括NAFLD的篩查、治療和對公共健康的影響。北美兒童胃腸病、肝臟和營養學會委托NAFLD專家委員會解決了這一問題。該委員會包括普通兒科、肝臟病學、胃腸病學、營養學、心臟病學、內分泌學和兒童肥胖管理方面的專家。

專家委員會回顧并總結了現有文獻(截至2015年5月的Pubmed和EMBASE檢索)，借鑒其他學會指南并結合自身經驗，制訂了指導建議。本指南適用于兒科醫生、兒童保健專業人員、兒童胃腸病學家、肝病學家、內分泌學家和心臟病預防專家。針對NAFLD兒童推薦了基于循證醫學的首選臨床照顧方法，但對于患者具體情況也可以靈活調整。在證據不足的領域，委員會利用成員的集體經驗提供指導。該指南的推薦強度采用GRADE系統進行證據質量分級(表1)。本指南中的“兒童”指0～18歲。

表1 推薦強度及證據質量分級

1 兒童NAFLD的定義

兒童NAFLD是指發生在兒童并除外其他基因/代謝紊亂、感染、藥物使用、乙醇攝取或營養不良等原因所致的慢性肝脂肪變性。在大多數兒童中，NAFLD與胰島素抵抗、向心性或普通肥胖有關，其血脂異常的特征是TG水平升高和HDL-C水平降低。

根據組織學特征，NAFLD可分為非酒精性脂肪肝(NAFL)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，后者以脂肪變性、小葉炎癥和肝細胞損傷為特征(表2)。進一步的特征是存在纖維化，提示著一種更為嚴重的病理類型。部分兒童還存在一種以門靜脈周圍病理損傷為主的獨特類型，稱為“門靜脈優勢NASH”，該類型在成人中罕見，其臨床意義尚不明確。本指南中關于NAFLD表型的術語見表2。

表2 NAFLD的表型和定義

注：其他術語如“推定NAFLD”也稱“臨床NAFLD”或“疑似NAFLD”

2 兒童發病率和患病率及臨床危險因素

本指南并未專門研究兒童NAFLD的發病率。NAFLD發病率的檢測方法各不相同，其中可能包括篩查ALT、脂肪變性影像學檢查或肝活組織檢查證實。在北美的研究中，NAFLD患病率從2～4歲兒童的0.7%(尸檢證實)到肥胖兒童的29%～38%(ALT升高及一項尸檢研究)不等。此外，從20世紀80年代到目前(2007年-2010年)，NAFLD的患病率增加了2.7倍，并以比兒童肥胖更快的速度在增長。

兒童NAFLD 的患病率因種族/民族而異。美國一項研究發現，西班牙裔青少年(11～22歲)肝脂肪變性的風險比非西班牙裔增加了4倍。白人和亞裔兒童相比非洲裔兒童也有較高的患病率。患病率也因性別而異，大多數研究顯示，男童所占比例比女童更高。雖然不是所有兒童NAFLD 都伴有肥胖，但是肥胖兒童比體質量正常兒童的NAFLD 患病率更高。

某些疾病可以增加兒童NAFLD患病率或使兒童NAFLD嚴重程度增加，但是其病理生理學機理仍不完全明確。2項兒童研究發現，阻塞性睡眠呼吸暫停是BMI和標準代謝危險因素之外，造成NASH的獨立危險因素。但是，阻塞性睡眠呼吸暫停的治療是否可改善NASH尚不得而知。新診斷的2型糖尿病兒童中，ALT升高的情況在西班牙裔兒童中較非洲裔美國兒童更為常見。此外，和成人垂體功能減退患者NAFLD的患病率和嚴重程度增加的報告相同，垂體功能減退患兒出現NAFLD、NASH，甚至肝硬化的風險增加。

總之，NAFLD在兒童中非常普遍，且肥胖兒童、男童、高加索人、亞裔和西班牙裔兒童以及合并糖尿病前期、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暫停和垂體功能減退等亞群有更大的風險。

3 兒童NAFLD的自然史

兩個小樣本的回顧性研究報告了NAFLD患兒接受常規治療后重復肝活組織檢查的臨床特征。一項研究顯示，18例患者平均隨訪28個月后，11例肝纖維化保持穩定或緩解。另一項研究平均隨訪41個月后，5例患者中有4例患者肝纖維化加重。

在設定的生活方式建議下，兒童NAFLD的自然史研究以TONIC試驗為代表，一項為期2年的隨機對照試驗比較了維生素E、二甲雙胍和安慰劑治療后的肝活組織檢查情況。3組患兒均接受營養和體育活動(生活方式)的指導建議，其中安慰劑組28% NASH消退，40%脂肪變性改善，40%纖維化改善和43%小葉炎癥改善。25%患兒發生疾病進展，96周后ALT均值較基線降低35 U/L(14～57 U/L)。

成人的縱向研究表明，NAFLD患者與對照人群相比病死率增加。成人病死率增加是由于繼發于心血管疾病、肝硬化和肝細胞癌等疾病。在成人NAFLD患者中，基線纖維化分期是未來肝臟疾病相關病死率的最強預測特征。兒童NAFLD可能較成人NAFLD更為嚴重。有限的數據表明，被診斷為NAFLD的兒童在成年期NAFLD發病率和病死率均增高。

關于兒童NAFLD自然史的數據盡管有限，但也支持一些結論，15%的合并3期及以上纖維化的兒童NAFLD病情表現較成人更為嚴重。報告顯示部分NAFLD 患兒可以快速進展出現其他臨床事件(死亡、器官移植、糖尿病、心血管疾病)，由于上述典型臨床事件通常不會發生在21歲以下，所以兒童NAFLD的臨床結果研究需要長期隨訪至患兒成年。與幾十年前的兒童相比，當今兒童更容易經歷早期肥胖、肥胖程度增加以及孕期母親胰島素抵抗和肥胖，因此從成人自然史進行推斷可能是不夠的。4 兒童NAFLD篩查

推薦意見：

(1)兒童應該選擇性篩查NAFLD(B1)。

①應當考慮對所有9～11歲的肥胖兒童(BMI≥P95)和存在額外風險因素(中心性肥胖、胰島素抵抗、糖尿病前期或糖尿病、血脂異常、睡眠呼吸暫停或NASH/NAFLD家族史)超重兒童(P85≥BMI

②對于存在嚴重肥胖、NAFLD/NASH家族史或垂體機能減退等危險因素的年幼兒童，應盡早接受篩查(B2)。③如果風險因素 (肥胖、西班牙裔、胰島素抵抗、糖尿病前期、糖尿病、血脂異常) 持續存在，NAFLD患兒的父母和兄弟姐妹應篩查NAFLD(C2)。

(2)目前，對于兒童NAFLD的最佳篩查方法是檢測ALT，但有很大的局限性(B1)。

①針對ALT的解釋應當基于特定性別的正常上限值(ULN)(女童22 U/L，男童26 U/L)，而非個別實驗室的ULN(A1)。②ALT持續(>3個月)升高>2×ULN，應當評估是否存在NAFLD或其他原因所致慢性肝炎(C1)。

③由于ALT>80 U/L的兒童發生嚴重肝臟疾病的可能性較高，應當對其增加臨床關注進行及時評估(C2)。④由于缺乏足夠的敏感性和特異性，不推薦常規超聲檢查作為兒童NAFLD的篩查手段(B1)。

(3)建議對NAFLD進行隨訪篩查(C2)。

①如果初始篩查試驗正常，而NAFLD危險因素保持不變，應考慮每2～3年復查ALT(C2)。

②如果NAFLD的臨床危險因素的數量或程度增加，考慮盡快重復篩查。包括體質量過度增長或其他增加NAFLD風險的醫療問題(如2型糖尿病或阻塞性睡眠呼吸暫停)進展(C2)。

5 兒童NAFLD的診斷

NAFLD是一種排除性診斷疾病，需除外其他原因所致肝脂肪變性(表3)。

推薦意見：

(4)如果評估一名兒童為疑似NAFLD，推薦排除導致ALT升高和(或)肝臟脂肪變性的其他病因，并探查是否并存其他慢性肝病(圖1)(A1)。

圖1 兒童NAFLD診斷流程

(5)只有NASH和(或)晚期肝纖維化風險增加的兒童，才考慮接受肝活組織檢查以評估NAFLD。兒童NASH肝纖維化風險增加的潛在臨床特征可能包括更高的ALT(>80 U/L)、脾腫大和AST/ALT>1。已知的NASH和晚期肝纖維化的臨床危險因素包括垂體功能減退癥和2型糖尿病(B1)。

(6)由于敏感性和特異性較差，不推薦超聲用于確定或量化脂肪變性。超聲評價囊腫、膽囊疾病、門靜脈高壓相關改變等其他肝臟疾病可能是有效的(B1)。

(7)由于輻射風險，不推薦CT用于確定或量化脂肪變性(B1)。

6 兒童NAFLD的治療

推薦意見：

(8)在更準確的非侵入性評估NAFLD的生物標志物發現之前，ALT自基線的持續降低可用作對治療反應的代理指標，特別是對于治療持續≤1年的兒童(C2)。

(9)對于兒童NAFLD長期療效(≥2年)的評價，評估纖維化的變化是合理的，并依靠肝活組織檢查進行分期(C2)。

(10)通過改善飲食和增加體力活動來改變生活方式作為所有NAFLD患兒一線治療方案(B1)。

(11)避免飲用含糖飲料以減少肥胖(A1)。

(12)推薦包括NAFLD患兒在內的所有兒童增加中高強度體力活動，并限制屏幕時間< 2 h/d(B1)。

(13)由于缺乏證據支持，目前尚無有效的藥物或補充劑推薦用于治療NAFLD(C2)。

(14)由于缺乏青少年的臨床數據，不推薦減肥手術作為NAFLD患兒的治療。對于BMI≥35 kg/m2同時合并其他嚴重并發癥(例如2型糖尿病、嚴重阻塞性睡眠呼吸暫停、特發性顱內高血壓)且不伴有肝硬化的NAFLD患兒，減肥手術可做為治療選擇(B1)。

7 兒童NAFLD心血管疾病風險

推薦意見：

(15)NAFLD患兒應當按現行兒童血脂指南定期篩查是否有血脂代謝紊亂(B1)。

(16)建議監測NAFLD患兒的血壓(B1)。

8 兒童NAFLD糖尿病預防

推薦意見：

(17)建議NAFLD兒童每年(臨床疑診應縮短時間)使用空腹血糖或糖化血紅蛋白(HbA1c)水平篩查糖尿病。如果空腹血糖或HbA1c在糖尿病前期范圍內，葡萄糖耐量試驗可能有益(A1)。

9 兒童NAFLD的長期照顧

推薦意見：

(18)建議對NAFLD患兒，每年至少進行1次隨訪，監測疾病進展并提供治療(C1)。

(19)提供生活方式咨詢時，更頻繁的訪問和更多接觸時間與體質量管理結果呈正相關，并使NAFLD/NASH的超重兒童受益(B1)。

(20)重復肝活組織檢查評估疾病(特別是纖維化)進展和指導治療是合理的。如果出現新的危險因素或危險因素持續存在，例如2型糖尿病、NASH或纖維化，可以在第1次肝活組織檢查后的2～3年復查肝活組織檢查(C2)。

(21)除了青少年標準咨詢外，推薦針對青少年進行過度飲酒與肝纖維化進展的潛在相關關系的教育(B1)。

(22)針對NAFLD患兒的家庭，應告知其二手煙暴露風險，并勸告NAFLD青少年戒煙以及任何形式的電子尼古丁吸入裝置(B1)。

(23)NAFLD患兒應常規接種甲型肝炎疫苗(B1)。

(24)NAFLD患兒童應事先接種乙型肝炎疫苗并進行免疫驗證(A1)。

(25)在應用肝毒性藥物之前，應檢測NAFLD患兒基準肝酶水平。對于監測頻率，尚無足夠指導依據，應當根據基礎肝病的嚴重程度和藥物相對肝毒性個體化制訂(C1)。

(26)在NAFLD患兒考慮應用潛在肝毒性藥物之前，基線肝活組織檢查用以評估肝病的嚴重程度是合理的(C2)。

(27)監護人應當關注NAFLD患兒的心理問題(B1)。

10 結論與研究方向

NAFLD的出現是兒童肝臟疾病的一個重要變化，且關于NAFLD和兒童肝臟疾病的認知仍存在許多空白，其中問題包括：(1)描述兒童NAFLD的自然史，識別兒童NAFLD風險因素，預測進展與逆轉，并識別那些導致不良健康結果的更大風險。(2) NAFLD、NASH 以及脂肪變性、炎癥、肝細胞損傷和纖維化定量檢測等非侵入性檢測方法。開展縱向研究以更好地明確影像和生物標志物在臨床監測中的作用。(3) 開展精心設計的臨床試驗以確定最佳治療方法，包括特定飲食干預的作用、運動種類及其持續時間以及新藥物和減肥手術的作用。(4) 高性價比的篩查策略、診斷和長期隨訪策略，包括訪視頻率、實驗室與肝活組織檢查的評估等。

[本文首次發表于J Pediatr Gastroenterol Nutr， 2016]

引證本文：HUANG XY, ZHANG QZ. An excerpt of NASPGHAN clinical practice guideline for the diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 638-642. (in Chinese) 黃鑫禹， 張秋瓚. 《2016年北美兒童胃腸病肝病營養學會臨床實踐指南：兒童脂肪性肝病的診斷治療》摘譯[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(4): 638-642.

(本文編輯：邢翔宇)

An excerpt of NASPGHAN clinical practice guideline for the diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease in children

HUANGXinyu,ZHANGQiuzan.

(DepartmentofGastroenterology,TianjinFourthCentralHospital,Tianjin300140,China)

fatty liver; child; North America; practice guideline

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.007

2017-01-02；

2017-02-14。

黃鑫禹(1990-)，男，主要從事消化內科基礎和臨床研究。

張秋瓚， 電子信箱：qiuzan_zh@sina.com。

R575.5

B

1001-5256(2017)04-0638-05