不同微創治療方法對HBV相關原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者的預后影響

李夢閣， 趙亞林， 劉曉利， 王欣慧， 江宇泳， 楊志云

(1 首都醫科大學附屬北京地壇醫院 中西醫結合中心, 北京 100015； 2 北京中醫藥大學東直門醫院， 北京 100015)

不同微創治療方法對HBV相關原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者的預后影響

李夢閣1，2， 趙亞林2， 劉曉利1， 王欣慧1， 江宇泳1， 楊志云1

(1 首都醫科大學附屬北京地壇醫院 中西醫結合中心, 北京 100015； 2 北京中醫藥大學東直門醫院， 北京 100015)

目的 分析微創治療對HBV相關原發性肝癌(PHC)合并門靜脈癌栓(PVTT)的患者1年生存的影響，以指導臨床治療。方法 收集首都醫科大學附屬北京地壇醫院從2012年1月-2014年12月診斷為HBV相關PHC合并PVTT的患者，經篩選符合納排標準的共191例。對患者進行隨訪，觀察患者存活時間，將其分為生存組和死亡組，采集患者的人口學特征及相關臨床指標信息。計量資料組間比較采用t檢驗或Mann-WhitneyU檢驗；計數資料組間比較采用χ2檢驗。多因素分析采用Cox回歸模型分析。結果 6個月內存活的患者共80例，接受微創治療的52例(65%)，1年內存活的共57例，接受微創治療的36例(63.16%)。微創治療與否對HBV相關PHC合并PVTT患者6個月生存率有影響，差異有統計學意義(χ2=5.419，P=0.009)；對其1年生存率無影響(χ2=1.881，P=0.093)，但對其生存時間有影響，結果有統計學意義(P=0.001)。Cox多因素分析得出DBil和GGT為HBV相關PHC合并PVTT 1年生存的危險因素，微創治療是1年生存的保護因素(風險比分別是0.812、1.007、1.002,P值分別為<0.001、0.002、0.017)。結論 HBV相關PHC伴PVTT患者應盡早采取射頻消融聯合經肝動脈化療栓塞術的治療手段，可延長早期生存時間。

肝腫瘤； 門靜脈癌栓； 治療； 預后

2015年《全球癌癥報告》最新數據顯示，2012年全球新發肝癌居癌癥發病率的第6位，死亡患者居癌癥死亡人數的第2位。在我國歷年調查結果顯示肝癌占我國腫瘤死亡人數的第2位，占全世界肝癌死亡總數的55%[1]。原發性肝癌(PHC)起病隱匿，早期一般無明顯臨床癥狀，診斷困難，發現時大多已為中晚期，病情迅速進展，且復發率和轉移率也較高，是嚴重危害人類健康疾病之一。近年來，隨著微創治療技術的發展，肝癌的預后有了一定的改善，但也有研究[2]顯示近20 年來肝癌患者生存率未得到明顯的提高。肝癌發生發展過程中易侵犯門靜脈形成門靜脈癌栓(portalvein tumor thrombus，PVTT)。有文獻[3]報道PVTT發生率為44.0%～62.2%，PVTT促進了癌細胞的肝內播散及肝外轉移，導致治療失敗，如不及時治療，其中位生存期僅為2.7～ 4.0個月[4-5]，病死率遠高于無癌栓的患者。本文旨在通過對HBV相關PHC合并PVTT 1年內死亡與存活患者的臨床生化指標及不同微創治療方法的比較，指出不同微創方法對HBV相關PLC合并PVTT患者預后的影響，以指導臨床。

1 資料及方法

1.1 研究對象 回顧性收集2012年1月-2014年12月在首都醫科大學附屬北京地壇醫院住院治療的HBV相關PHC合并PVTT的患者366例，經過篩選納入研究191例。隨訪6個月內死亡111例(6個月死亡組)，生存80例(6個月生存組)；1年內死亡134例(1年死亡組)，生存57例(1年生存組)。

1.2 納入和排除標準 納入標準：(1)年齡18～85歲，性別不限；(2)診斷標準符合《原發性肝癌診療規范(2011年版)》[6]，HBsAg陽性及影像學提示PVTT者。排除標準：(1)合并有其他噬肝病毒和非噬肝病毒感染者；(2)合并心、肺、腎、腦、血液等重要臟器嚴重疾病伴功能不全患者；(3)合并嚴重精神疾病的患者;(4)轉移性肝癌患者；(5)臨床資料不全者。

1.3 研究內容 采集HBV相關PHC合并PVTT患者的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史及影像學資料，不同微創治療方法，實驗室指標：血常規、肝腎功能、凝血功能、病毒學指標、腫瘤學指標和免疫學指標。

表1 1年生存組與1年死亡組患者的基線特征比較

2 結果

2.1 一般資料 經隨訪發現191例患者的6個月病死率為58.12%(111例)，1年病死率為70.16%(134例)，中位生存時間為5個月。經微創治療的患者103例，其中6個月內死亡51例，生存52例，1年內死亡67例，生存36例；未經過微創治療的有88例，其中6個月內死亡60例，生存28例，1年內死亡67例，生存21例。

2.2 1年死亡組與1年生存組基線特征比較 2組年齡、性別、飲酒史、AFP、Alb、HBV DNA、微創治療差異均無統計學意義(P值均>0.05)。2組的WBC、ALT、AST、DBil、LDH、GGT及PLT差異均有統計學意義(P值均<0.05)。其中1年死亡組的WBC、AST、DBil、LDH、GGT較高，考慮與炎癥及肝損傷較重相關，PLT較低則與門靜脈壓增高脾功能亢進相關(表1)。

2.3 影響HBV相關PHC合并PVTT患者1年生存的多因素分析 將單因素分析P<0.2的基線參數進行多因素Cox回歸，結果表明，DBil和GGT為HBV相關PHC合并PVTT 1年生存的危險因素，微創治療是1年生存的保護因素(P值均<0.05)(表2)。

表2 影響HBV相關PHC合并PVTT 1年死亡的多因素Cox回歸分析

2.4 HBV相關PHC合并PVTT患者1年死亡的獨立危險因素的ROC曲線 分析微創治療、DBil和GGT 3個獨立危險因素的ROC曲線，得出其ROC曲線下面積分別為0.565、0.574、0.703(圖1)。

圖1 不同獨立危險因素的ROC曲線

2.5 不同微創治療方法對患者生存的影響 Cox多因素分析顯示微創治療對患者生存有影響，進一步分析不同微創治療對患者生存的影響，結果顯示：1年生存組接受微創治療的患者中以射頻消融+經肝動脈栓塞化療術(TACE)治療的最多，占42.11%，接受射頻消融+TACE聯合治療的生存率最高。將射頻消融+TACE聯合治療與單獨應用TACE和單獨應用射頻消融以及未采用微創治療的生存率進行比較，差異有統計學意義(χ2=13.163，P=0.004)。其中射頻消融+TACE與單獨TACE治療、無微創治療比較，差異均有統計學意義(P值分別為0.014、0.003)(表3)。

表3 不同微創治療方法對1年內患者生存的影響[例(%)]

2.6 不同微創治療方法的生存曲線 比較不同微創治療方法的生存曲線得出不同微創治療方法對HBV相關PHC合并PVTT的生存時間差異有統計學意義(P=0.001)，其中射頻消融+TACE聯合治療的生存時間明顯高于單獨采用射頻消融治療、單獨采用TACE治療及未采用微創治療的患者(圖2)。

圖2 不同微創治療方法的生存曲線 1：射頻消融+TACE治療；2：TACE；3：射頻消融治療；4：無微創治療

2.7 微創治療對患者6個月生存的影響 微創治療對患者1年生存率經單因素分析無意義，但Cox多因素分析結果顯示有意義，因此進一步分析微創治療對患者6個月的生存影響，結果顯示：6個月內存活的患者共80例，其中接受過微創治療的患者52例(52/103)，未接受過微創治療的患者28例(28/88)，差異有統計學意義(χ2=6.127，P=0.010)。

3 討論

隨著現代醫學科技的發展，肝癌的治療方法越來越多，如手術切除、TACE、射頻消融術、靶向藥物治療(索拉非尼)等。雖然外科手術是PHC最有可能治愈的方法，但單純手術治療合并 PVTT的PHC效果并不理想，王志明等[7]回顧性分析了335例PHC合并PVTT患者，結果顯示外科手術切除組及 TACE 組中位生存期分別為 4.46和5.65個月，差異無統計學意義(P=0.455)；6、12個月生存率分別為30.7%、38.7%與 12.1%、19.2%，差異均無統計學意義(P值均>0.05)，因此外科手術與TACE相比在生存方面并無差異，但外科手術治療創傷較大，因此目前臨床多采用微創治療，亦有較好療效。

目前治療PHC的主要微創治療手段為TACE和射頻消融術。TACE是不能手術切除的中晚期肝癌患者的首選和最有效的治療方法。 對于肝功能較好，無血管浸潤和肝外擴散的肝內多發結節的中期患者(巴塞羅那分期B期)，TACE被推薦為一線治療方案[8]。Schwarz等[9]提出中晚期肝癌合并PVTT失去手術切除機會的患者，且排除PVTT位于主干，TACE是首選治療方法。然而，Kim等[10]研究了110例肝癌合并PVTT且癌栓位于主干的患者，分別行TACE和經導管肝動脈化療栓塞術(TACI)治療，分析兩者的療效和安全性，結果顯示TACE組和TACI組病死率差異無統計學意義(中位生存期：14.9個月vs 14.4個月)，所以TACE對于治療PVTT在主支的患者也是安全有效的。消融治療是腫瘤直徑≤ 3 cm 的肝癌患者的一種根治性手段，它可以取得與肝切除術相似的療效。歐洲肝病學會亦推薦它作為治療早期肝癌的主要治療方法之一[11]。射頻消融是目前應用最廣泛的消融治療方法，是不適合外科手術的早期肝癌(巴塞羅那分期 0～A 期)的最佳治療方案[12]。但門靜脈主干的癌栓被認為是射頻消融的禁忌證[13]，因此臨床較少應用于肝癌合并PVTT患者。隨著技術的完善，近幾年射頻也開始應用于PVTT患者，且多采用聯合其他微創方法治療。如趙明等[14]研究50例合并有單支PVTT的PHC患者顯示TACE組有效率為54.2%，TACE聯合射頻消融組有效率為87.0% (P<0.05)，表明TACE聯合射頻消融的療效明顯優于單獨應用TACE治療。但其研究對象為單支癌栓患者，病例較局限，本研究的研究對象為癌栓侵犯分支或主干的患者，都伴有HBV感染，肝臟受炎癥累及時間更長，且進一步分析了對不同時間節點的影響。

本研究結果顯示，采用射頻消融+TACE治療的患者中位生存時間明顯高于無微創治療及單獨應用TACE和單獨采用射頻消融治療患者的中位生存時間(11個月vs 3個月vs 5個月vs 5個月)，因此臨床治療合并PVTT的PHC患者時可以聯合兩種治療方法提高患者生存時間。

考慮本研究人群為PHC合并PVTT患者，該類患者已處于TNM分期中的ⅢA期(T3bN0M0)，病情較重，總體中位生存時間僅為5個月，所以是否微創治療對其1年生存率無影響。但數據分析顯示對6個月生存率有影響，且采用不同微創治療方法的生存曲線有差異，另外根據Cox多因素分析結果顯示微創治療是HBV相關PHC合并PVTT患者生存的保護因素。因此仍應早期采用TACE及射頻消融聯合治療延長1年內生存時間。但由于本研究為單中心小樣本研究，因此尚需要進一步擴大樣本進行驗證。

[1] EL-SERAG HB. Hepatocellular carcinoma[J]. N Engl J Med, 2011, 365(12): 1118-1127.

[2] JEMAL A, BRAY F, CENTER MM, et al. Global cancer statistics[J]. CA Cancer J Clin, 2011, 61(2): 69-90.

[3] ZHANG ZM, LAI EC, ZHANG C, et al. The strategies for treating primary hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J]. Int J Surg, 2015, 20: 8-16.

[4] BRUIX J, SHERMAN M. Management of hepatocellular carcinoma[J]. Hepatology, 2005, 42(5): 1208-1236.

[5] BRUIX J, SHERMAN M. Management of hepatocellular carcinoma: an update[J]. Hepatology, 2011, 53(3): 1020-1022.

[6] Ministry of Health of the People′s Republic of China. Diagnosis, management, and treatment of hepatocellular carcinoma (V2011)[J]. J Clin Hepatol, 2011, 27(11): 1141-1159. (in Chinese) 中華人民共和國衛生部. 原發性肝癌診療規范(2011年版)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2011, 27(11): 1141-1159.

[7] WANG ZH, HU K, TAO YM. Surgical treatment strategy for primary liver cancer with portal vein tumor thrombus: a report of 335 cases[J]. Chin J Gen Surg, 2015, 24(7): 928-932. (in Chinese) 王志明, 胡寬, 陶一明. 伴門靜脈癌栓的原發性肝癌外科治療:附335例報告[J]. 中國普通外科雜志, 2015, 24(7): 928-932.

[8] European Association for the Study of the Liver, European Organisation for Research and Treatment of Cancer. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma[J]. Eur J Cancer, 2012, 48(5): 599-641.

[9] SCHWARZ RE, ABOU-ALFA GK, GESCHWIND JF, et al. Nonoperative therapies for combined modality treatment of hepatocellular cancer: expert consensus statement[J]. HPB (Oxford), 2010, 12(5): 313-320.

[10] KIM JH, YOON HK, KIM SY, et al. Transcatheter arterial chemoembolization vs. chemoinfusion for unresectable hepatocellular carcinoma in patients with major portal vein thrombosis[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2009, 29(12): 1291-1298.

[11] TSOCHATZIS E, MEYER T, O′BEIRNE J, et al. Transarterial chemoembolisation is not superior to embolisation alone: the recent European Association for the Study of the Liver (EASL) - European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) guidelines[J]. Eur J Cancer, 2013, 49(6): 1509-1510.

[12] KIM YS, RHIM H, LIM HK, et al. Intraoperative radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma: long-term results in a large series[J]. Ann Surg Oncol， 2008， 15(7): 1862-1870.[13] MONTORSI M, SANTAMBROGIO R, BIANCHI P, et al. Radiofrequency interstitial thermal ablation of hepatocellular carcinoma in liver cirrhosis. Role of the laparoscopic approach[J]. Surg Endosc, 2001, 15(2): 141-145.

[14] ZHAO M, WANG JP, LI W,et al. Comparison of safety and efficacy for transcathere arterial chemoembolization alone and plus radiofrequency ablation in the treatment of single branch portal vein tumor thrombus of hepatocellular carcinoma and their prognosis factors[J]. Natl Med J China, 2011, 91(17): 1167-1172. (in Chinese) 趙明, 王健鵬, 李旺, 等. TACE聯合射頻消融與單獨TACE治療肝細胞癌的單支門靜脈癌栓的安全性及療效與預后因素分析[J]. 中華醫學雜志, 2011, 91(17): 1167-1172.

引證本文：LI MG, ZHAO YL, LIU XL, et al. Effect of different minimally invasive therapies on the prognosis of patients with HBV-related primary liver cancer complicated by portal vein tumor thrombus[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(4): 684-688. (in Chinese) 李夢閣， 趙亞林， 劉曉利， 等. 不同微創治療方法對HBV相關原發性肝癌合并門靜脈癌栓患者的預后影響[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(4): 684-688.

(本文編輯：王亞南)

Effect of different minimally invasive therapies on the prognosis of patients with HBV-related primary liver cancer complicated by portal vein tumor thrombus

LIMengge,ZHAOYalin,LIUXiaoli,etal.

(CenterforCombinedTCMandWesternMedicine,BeijingDitanHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100015,China)

Objective To investigate the effect of minimally invasive therapy on the 1-year survival of patients with HBV-related primary liver cancer (PLC) complicated by portal vein tumor thrombus (PVTT), and to provide a guidance for clinical treatment. Methods A total of 191 patients who were diagnosed with HBV-related PLC complicated by PVTT in Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University, from January 2012 to December 2014 and met the inclusion criteria were enrolled. The patients were followed up to observe their survival time, and they were divided into survival group and death group. The demographic features and related clinical indices were collected. Thet-test was used for comparison of normally distributed continuous data between groups, and the Mann-WhitneyUtest was used for comparison of non-normally distributed continuous data between groups; the chi-square test was used for comparison of categorical data between groups. The Cox regression model was used for multivariate analysis. Results Of all patients, 80 achieved a 6-month survival time, among whom 52 (65%) underwent minimally invasive therapy, and 57 achieved a 1-year survival time, among whom 36 (63.16%) underwent minimally invasive therapy. In patients with HBV-related PLC complicated by PVTT, minimally invasive therapy had a significant effect on the 6-month survival rate (χ2=5.419,P=0.009) and had no significant effect on the 1-year survival rate (χ2=1.881,P=0.093), with a significant effect on survival time (P=0.001). The Cox multivariate analysis showed that direct bilirubin and gamma-glutamyl transpeptidase were risk factors for 1-year survival in patients with HBV-related PLC complicated by PVTT, while minimally invasive therapy was a protective factor for 1-year survival (RR=0.812, 1.007, and 1.002,P<0.001,P=0.002, andP=0.017). Conclusion Radiofrequency ablation combined with transcatheter arterial chemoembolization should be performed as early as possible for patients with HBV-related PLC complicated by PVTT and can prolong survival time.

liver neoplasms; portalvein tumor thrombus； therapy； prognosis

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.04.017

2016-12-16；

2017-01-05。

首都衛生發展科研專項基金資助項目(2016-2-2171); 北京市教委科技計劃基金資助項目(SQKM201610025026); 北京衛生系統高層次人才培養基金資助項目(2013-3-026)

李夢閣(1990-)，女, 主要從事中西醫結合治療原發性肝病的臨床與基礎研究。

楊志云, 電子信箱：yangzhiyun66@163.com。

R735.7

A

1001-5256(2017)04-0684-05