米非司酮聯合米索前列醇終止早孕臨床研究

曹 杰，田立碧，楊 森，崔 杰，王 佳

（重慶醫科大學附屬大學城醫院婦產科，重慶 401331）

·臨床研究·

米非司酮聯合米索前列醇終止早孕臨床研究

曹 杰，田立碧，楊 森，崔 杰，王 佳

（重慶醫科大學附屬大學城醫院婦產科，重慶 401331）

目的 對比米非司酮聯合米索前列醇口服與米非司酮聯合卡前列甲酯栓（卡孕）陰道用藥終止早孕（妊娠時間不超過49 d）的臨床效果。方法 選取2016年6月至11月收治的早孕患者140例，隨機分為米非司酮聯合米索前列醇組（A組）和米非司酮聯合卡孕組（B組），各70例，對比兩組患者服藥后不良反應發生率、孕囊排除時間、流產成功率及流產后陰道流血時間。結果 A組中有69例完全流產，成功率為98.57%（69／70），B組中有63例完全流產，成功率為90.00%（63／70），兩組差異有統計學意義（P＜0.05）；A組中有5例發生發熱、腹瀉等不良反應，其發生率為7.14%，B組中發生嘔吐、腹瀉等不良反應共2例，其發生率為2.86%，兩組差異無統計學意義（P＞0.05）；孕囊排出時間A組為（4.2±1.6）d，B組為（6.3±3.1）d，兩組差異有統計學意義（P＜0.05）；流產后平均陰道流血時間A組為（6.3±3.4）d，B組為（7.2±1.5）d，差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 米非司酮聯合米索前列醇口服比米非司酮聯合卡孕終止早孕所用時間更短，成功率更高，二者不良反應及陰道流血時間長短差異不明顯。

早孕；藥物流產；米非司酮；米索前列醇；卡前列甲酯栓

當前，隨著社會經濟、文化、生活方式的改變，育齡期女性性心理及性行為較過去更活躍，而因此產生的非計劃內妊娠也逐年攀升。隨著放射免疫技術及超聲診斷技術的逐漸提高，使早孕能更早地得以診斷。如何選擇一種相對安全、并發癥少、不良反應輕的終止妊娠的方式已日益得到臨床醫生關注。人工流產操作方便、快捷，但因術中發生穿孔、出血，術后發生宮腔粘連，甚至導致不育等的風險已成為許多未婚女性極力避免的終止妊娠方式，憑借其無創、便捷的特點，藥物流產在臨床上得以廣泛應用。終止早孕的常見藥物有米非司酮、米索前列醇、甲氨蝶呤、依沙吖啶等[1]。目前，不同藥物相互配伍的臨床效果不盡相同，臨床通常以米非司酮聯合米索前列醇或卡前列甲酯終止早孕。本研究中對比2種治療方法在流產成功率、流產時間、流產后陰道流血時間及藥品不良反應之間的差異，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：妊娠時間不超過49 d，年齡18～40歲；陰道超聲確診宮內妊娠；無米非司酮、米索前列醇及卡前列甲酯栓藥物禁忌，如合并肝、腎疾病，心血管疾病，青光眼等；患者及家屬放棄妊娠，要求藥物流產[2]。本研究已獲得重慶醫科大學醫學研究倫理委員會批準，且均經患者知情同意，均簽署知情同意書。

病例選擇與分組：選取我院2016年6月至11月收治的宮內早孕（妊娠時間不超過49 d）且符合早孕藥物流產適應證的患者140例，均來自門診，應用隨機數字表法隨機分為米非司酮聯合米索前列醇口服組（A組，70例）和米非司酮聯合卡前列甲酯栓陰道用組（B組，70例）。兩組患者的年齡、孕次、妊娠時間、用藥前血清人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）等一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（±s，n＝20）

表1 兩組患者一般資料比較（±s，n＝20）

項目年齡（歲）孕次（次）妊娠時間（d）血α-HCG（αg／L）A組25.6±5.1 3.1±2.5 43.9±7.2 474.4±351.9 B組27.1±3.6 2.7±1.4 47.3±8.5 506.5±219.7 t值2.00 0.17 0.73 0.75

1.2 方法

兩組患者均空腹口服米非司酮片（湖北葛店人福藥業有限公司，國藥準字H20033551，規格為25 mg／片）50 mg／次，間隔 12 h，連續服用 2 d，共 200 mg；在第1次服藥后 48 h來院觀察。A組聯用米索前列醇片（北京紫竹藥業有限公司，國藥準字H20000668，規格為0.2 mg／片）600 μg，頓服。B組聯用卡前列栓甲酯栓（國藥準字 H10800007，規格為 0.5 mg／顆）1 mg，陰道用藥，留院觀察 8 h。若出現陰道大量出血等藥物流產不全情況則急診行清宮術，用藥期間注意相關藥品不良反應、腹痛、陰道流血、陰道組織物排出情況，記錄患者用藥后孕囊排出時間，妊娠物排出后行婦科超聲明確是否完全排除，同時隨訪陰道出血時間及婦科超聲檢查。

1.3 療效判定標準

完全流產：妊囊完全排出或未見妊囊排出，但婦科超聲提示宮內無妊娠物，腹痛緩解、陰道流血減少，子宮收縮至正常大小；不全流產：妊囊部分排出或婦科超聲提示宮內殘留，因大量出血而行急診清宮術；失敗：超聲提示宮內胚胎存活[2-3]。

1.4 統計學處理

2 結果

2.1 流產結果

A組患者中有1例因陰道流血較多行急診清宮術，B組有3例因陰道流血較多行急診清宮術，4例超聲提示宮內妊娠物殘留行清宮術，兩組流產成功率相比，差異有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。

表2 兩組患者藥物流產結果比較[例(%)，n＝70]

2.2 妊囊排出時間及流產后陰道流血時間

A組藥物流產成功69例，妊囊排出時間0.5～7.2 h，平均（4.2±1.6）h，流產后陰道流血時間3～9 d，平均（6.3±3.4）d；B組藥物流產成功患者63例，妊囊排出時間 1.4～10.3 h，平均（6.3±3.1）h，流產后陰道流血時間 4～10 d，平均（7.2±1.5）d。兩組患者妊囊排出時間比較，差異有統計學意義（P＜0.01），兩組患者流產后陰道流血時間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表3。

表3 兩組妊囊排出時間及流產后陰道流血時間比較(±s)

表3 兩組妊囊排出時間及流產后陰道流血時間比較(±s)

組別A組(n＝70) B組(n＝70) t值P妊囊排出時間（h）4.2±1.6 6.3±3.1 4.9 ＜0.01陰道流血時間（d）6.3±3.4 7.2±1.5 1.9 ＞0.05

2.3 藥品不良反應

用藥后，A組中有2例發熱，2例惡心、嘔吐，1例腹瀉，共5例發生藥品不良反應，其總發生率為7.14%。其中發熱患者體溫分別為38.2℃和38.4℃，均行物理降溫后恢復正常；惡心、嘔吐和腹瀉患者因癥狀輕微，未予特殊處理癥狀自行好轉。用藥后，B組中有1例發生惡心、嘔吐，1例腹瀉，共2例發生藥品不良反應，其總發生率為2.86%。所有發生不良反應的患者均藥物流產成功。兩組不良反應發生率相比，差異無統計學意義（P＞0.05），詳見表4。

表4 兩組患者藥品不良反應發生情況比較[例(%)，n＝70]

3 討論

終止早孕的方法主要包括人工流產、藥物流產等，相比人工流產，藥物流產憑借其經濟、便捷、無創等優點成為許多早孕患者首選方式[4]。目前，常見的流產藥物包括米非司酮、米索前列醇、甲氨蝶呤等，臨床以米非司酮聯合米索前列醇最常見，其成功率可達 90%[5]。此外，米非司酮聯合卡孕、甲氨蝶呤或活血化瘀類中成藥亦在臨床上廣泛應用。

米非司酮是一類具有高效孕激素受體結合力的合成類固醇類制劑，通過與孕激素受體結合而阻斷孕酮活性，使依賴孕激素支持增殖的胚胎變性壞死，促進子宮肌層對前列腺素的敏感性；同時，壞死蛻膜釋放內源性前列腺素（PG）促進子宮收縮、宮頸軟化，促進妊娠組織物排出，最終達到終止早期妊娠的目的[6-7]。米索前列醇作為一種PGE1類似物，能顯著增強子宮的收縮作用。近年來的研究表明，米非司酮聯合米索前列醇終止早孕較單用米非司酮成功率更高，且流產后出血量更少、出血時間更短。應用米索前列醇后，部分患者可能出現發熱、惡心、嘔吐等藥品不良反應。本研究中，有2例患者出現了發熱，經物理降溫后自行好轉，亦有案例報道應用米索前列醇后導致高熱，甚至休克的現象[8-9]，其具體作用機制尚不明確，故臨床應用中需注意患者體溫變化，一旦出現發熱，需及時進行對癥、支持治療。

卡孕是一類PGE2α衍生物，同PGE2類似，能引起與生理性陣痛類似的子宮收縮，增強子宮平滑肌收縮的同時還可促進宮頸軟化，協同米非司酮抗孕激素受體作用。興奮子宮平滑肌的同時，會興奮胃腸道平滑肌，從而引起惡心、腹瀉等不良反應[10]。相對于米索前列醇，其臨床不良反應主要表現為胃腸道反應，且罕有發熱等癥狀出現。

本研究結果顯示，米索前列醇藥物流產成功率顯著高于卡孕。田廣勻[11]的研究亦得出同樣結論，同時指出，米非司酮聯合米索前列醇相較于聯合應用卡孕發生胃腸道不良反應的風險更低。本研究結果顯示，二者在臨床的不良反應發生率差異不顯著，更多相關臨床資料需進一步收集整理。

因其非侵入性等特點，近年來亦有臨床工作者將其應用于終止10～16周妊娠。孫靜[12]將米非司酮聯合米索前列醇用于終止10～14周妊娠，取得了較高的成功率。王曉菊[13]發現，米非司酮聯合米索前列醇用于10～14周流產，流產成功率可達 96%。近年來，雖有較多臨床研究表明，大于 49 d早孕應用米非司酮聯合米索前列醇終止妊娠能達到完全流產，避免清宮痛苦，但9周后胎盤逐漸發育形成，絨毛膜與子宮粘連緊密，發生不全流產、大出血，甚至宮內感染風險高[14]，國內外亦有子宮破裂報道[15]。故不建議將米非司酮聯合米索前列醇常規應用于49 d以上妊娠中。

[1]Henshaw RC，Templeton AA，Naji SA，et al.Medical abortion.[J].Bmj Clinical Research，1992，304（6831）：914.

[2]謝 幸，茍文麗.婦產科學 [M].第8版.北京：人民衛生出版社，2013：48.

[3]豐有吉.婦產科學[M].北京：人民衛生出版社，2005：122.

[4]Dehart RM.Mifepristone[J].Annals of Pharmacotherapy，2001，35（6）：707-719.

[5]曹澤毅.中華婦產科學[M].北京：人民衛生出版社，2005：1332-1333.

[6]楊藻宸.藥理學和藥物治療學[M].北京：人民衛生出版社，2000：589.

[7]Silverstein FE，Graham DY，Senior JR，et al.Misoprostol reduces serious gastrointestinal complications in patients with rheumatoid arthritis receiving nonsteroidal anti-inflammatory drugs：A randomized，double-blind，placebo-controlled trial[J].Annals of Internal Medicine，1995，123（4）：241-249.

[8]劉海燕，陳龍毅 .舌下含服米索前列醇片預防剖宮產出血116例臨床分析[J].中國保健，2010（1）：48.

[9]周中辰，李振玉，高宗娣.米索前列醇致高熱、休克1例[J].山東醫藥，2003，43（32）：41.

[10]De La Vega GA，Avery C，Nemiroff R，et al.Treatment of early cervical pregnancy with cerclage，carboprost，curettage，and balloon tamponade[J].Obstetrics＆Gynecology，2007，109（2 Pt 2）：505-507.

[11]田廣勻.米非司酮配伍米索前列醇終止早孕的臨床療效觀察[J].中外女性健康研究，2016（5）：161.

[12]孫 靜.米非司酮配伍米索前列醇不同給藥方法用于孕10～14周流產對比觀察[J].中國實用婦科與產科雜志，2004，20（11）：690.

[13]王曉菊.米非司酮配伍米索前列醇不同給藥方法用于孕10周～14周流產對比觀察[J].實用醫技雜志，2008，15（10）：1279-1280.

[14]Creinin MD，Shore E，Balasubramanian S，et al.The true cost differential between mifepristone and misoprostol and misoprosto l-alone regimens for medical abortion[J].Contraception，2016，71（1）：26-30.

[15]普 瓊.米非司酮配伍米索前列醇終止12周妊娠并發子宮破裂 1例[J].中國誤診學雜志，2005，5（13）：2583-2584.

Clinical Study of M ifepristone Combined with Misoprostol in Termination of Early Pregnancy

Cao Jie，Tian Libi，Yang Sen，Cui Jie，Wang Jia
（Department of Obstetrics and Gynecology，University City Hospital Affiliated to Chongqing Medical University，Chongqing，China 401331）

Objective To compare the different clinical effect of Mifepristone combined with Misoprostol and Mifepristone combined with methylcarboprost on early pregnancy（＜49 d）termination.M ethods 140 patients diagnosed with early pregnancy in the hospital between June 2016 and November 2016 were randomly divided into two groups，Mifepristone combined with Misoprostol was applied in group A（n＝70）and Mifepristone combined with Methylcarboprost was applied in group B（n＝70）.Close follow-up of the incidence rate of adverse reactions，the time of the sac discharge，the success rate of abortion and the time of vaginal bleeding was taken.Results 69 cases in group A succeed in medical abortion，the success rate was 98.57%(69／70)；63 cases in group A succeed in medical abortion，the success rate was 90.00%(63／70)，the difference was significant（P＜0.05）.5 cases in group A suffered from adverse effect like fever and diarrhea，the incidence rate was 7.14%；2 case in the group B suffered from vomiting and diarrhea，the incidence rate was 2.86%，the difference was not significant（P＞0.05）.In group A，the gestational sac discharge time was(4.2±1.6)d，the gestational sac discharge time of the B group was(6.3±3.1)d，and the difference was significant（P＜0.05）.In group A，the average time of vaginal bleeding after abortion was(6.3±3.4)d，and the average vaginal bleeding time was(7.2±1.5)d in group B，and there was no significant difference between the two groups（P＞0.05）.Conclusion Mifepristone combined with Misoprostol takes shorter time in terminating early pregnancy and ranks higher success rate compared with Mifepristone combined with Methylcarboprost；there is no difference in the drug adverse and the time of vaginal bleeding.

early pregnancy；drug abortion；Mifepristone；Misoprostol；Methylcarboprost

R969.4；R979.2+2

A

1006-4931(2017)06-0040-03

2016-10-05)

10.3969／j.issn.1006-4931.2017.04.012

曹杰（1983-），男，碩士研究生，主治醫師，主要從事婦產科相關疾病的診治工作，（電子信箱）1134246286＠ qq.com。

△通訊作者：王佳，女，主任醫師，研究方向為婦產科內分泌、婦科腫瘤，（電話）023-65714942（電子信箱）752203031＠qq.com。