他汀類調脂藥與其他藥物聯用致不良反應臨床分析

姚暉

（西南醫科大學附屬醫院，四川 瀘州 646000）

·合理用藥·

他汀類調脂藥與其他藥物聯用致不良反應臨床分析

姚暉

（西南醫科大學附屬醫院，四川 瀘州 646000）

目的 分析他汀類藥與其他藥物聯用時所致不良反應的特點，為臨床合理用藥提供參考。方法 回顧性分析醫院2011年6月至2016年6月采用他汀類藥與其他藥物聯用導致不良反應的78例患者的臨床資料。結果 不良反應主要表現為肌肉毒性、肝毒性、消化系統不適、呼吸系統不適等，以肌肉毒性、肝毒性最常見；其中橫紋肌溶解癥所占比例為20.51%，顯著高于其他不良反應（P＜0.05）；辛伐他汀和阿托伐他汀所致不良反應發生率分別為44.87%和28.21%，顯著高于其他他汀類藥物（P＜0.05）；他汀類藥物與降壓藥、抗心肌類藥物聯用時不良反應發生率（30.77%）最高，與貝特類調脂藥聯用時不良反應發生率（20.51%）次之。結論 他汀類藥物尤其是辛伐他汀和阿托伐他汀與降壓、抗心肌、調脂等藥物聯用時不良反應的發生率相對較高，以肝毒性、肌肉毒性為主要臨床表現，臨床用藥中應根據患者的臨床特征和藥物類型制訂規范、合理的用藥方案，最大限度地減少不良反應的發生。

他汀類藥物；聯合用藥；藥品不良反應；臨床分析；合理用藥

他汀類藥物為3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，能抑制膽固醇合成，降低低密度脂蛋白、三酰甘油及總膽固醇水平，升高高密度脂蛋白水平，因其調脂幅度大、患者耐受性好且起效快，已快速發展為一線調脂藥[1]。臨床常用的他汀類藥物主要有辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀，近年來的臨床研究表明，在調脂的同時，該類藥物亦具有改善心血管功能、穩定動脈粥樣硬化性斑塊等功效，在抗血栓及抗心血管疾病中發揮著重要作用[2]。隨著臨床的廣泛應用，該類藥單用或與其他藥物聯用導致肝臟毒性及肌肉毒性等不良反應的報道也逐漸增多，成為他汀類藥臨床應用面臨的主要問題，備受同行廣泛關注[3-4]。本研究中對我院2011年至2016年他汀類調脂藥與其他藥物聯用出現的不良反應進行了分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011年6月至2016年6月在我院接受他汀類藥物與其他藥物聯合治療患者的臨床資料，篩選出發生不良反應的患者78例。其中男42例，女36例；年齡33～77歲，平均（61.08±5.45）歲；高血脂38例，高膽固醇10例，心血管疾病8例，腦梗死7例，高血壓、糖尿病、其他原發疾病各5例。排除由其他原因造成的不良反應。

1.2 方法

采用回顧性分析法，對78例患者的臨床病癥、用藥情況、不良發應等進行歸類分析。

1.3 統計學處理

采用SPSS 19.0統計學軟件進行分析。計數資料以百分率(%)表示，采用 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不良反應的臨床表現

78例患者中，肌肉毒性、肝毒性及消化系統不良反應發生率居前3位，其中肌肉毒性的發生率最高，尤其以橫紋肌溶解癥最多見（20.51%），顯著多于其他不良反應（P＜0.05）。詳見表1。

2.2 引發不良反應的他汀類藥物品種分布

引起不良反應的他汀類藥物主要有辛伐他汀、阿托伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀和普伐他汀，其中辛伐他汀所致不良反應發生率明顯高于其他4種他汀類藥物（P＜0.05），阿托伐他汀僅次于辛伐他汀，顯著高于其他3種他汀類藥物（P＜0.05）。詳見表2。

2.3 藥物聯用及不良反應發生情況

他汀類藥物與降壓藥、抗心肌藥及抗凝藥等藥物聯用時均可出現不良反應，其中與降壓藥或抗心肌藥聯用時不良反應發生率顯著高于與其他類藥物的聯用，與貝特類調脂藥（苯扎貝特、氯貝特、非諾貝特）及抗血小板或抗凝藥（氯吡格雷、華法林）聯用時次之。詳見表3。

3 討論

他汀類藥物目前仍是高血脂和高膽固醇患者的首選治療藥物，短期服用安全有效，但長期用藥較易產生不良反應。如肝毒性、肌肉毒性，以及消化系統、神經系統、泌尿系統等的不適癥狀。本研究結果顯示，此類不良反應均在用藥后發生，其中以肝毒性和肌肉毒性居多。肌肉毒性的臨床表現有肌無力、肌肉疼痛、痙攣等，通常伴有肌酸激酶水平的過量升高，若不及時停藥或處理，將會發展為橫紋肌溶解癥，甚至導致死亡[5]。另外，患者使用他汀后出現的不良反應種類較多，其中肌肉毒性、肝毒性及消化系統不良反應的發生率相對較高。

臨床研究表明，他汀類藥物在疾病治療過程中除調脂外，還發揮抗炎、抗氧化、減緩心肌纖維化及抗動脈粥樣硬化等作用，因此，在腦梗死、血栓、心血管疾病及糖尿病等疾病的治療中存在較多的含他汀類聯合用藥的方案[6]，但聯用過程中會因多種藥物的作用特點不同、相互作用、用藥劑量或配比不合理等而增加不良反應發生率。本研究結果顯示，他汀類藥物與降壓、抗心肌、其他類調脂藥、抗凝藥及中藥或中成藥聯用時均會出現一定不良反應，其中合并使用降壓藥或抗心肌梗死藥的不良反應發生率最高(30.77%)，主要包括與卡托普利、酒石酸美托洛爾及氨氯地平的聯用；合并使用貝特類調脂藥（氯貝特、非諾貝特、苯扎貝特）次之(20.51%)；與抗血小板藥或抗凝藥氯吡格雷或華法林聯用時不良反應發生率為17.95%，與樂嵐等[7]報道的結果類似。本研究中還發現，在他汀類藥物中以辛伐他汀的不良反應最多，其次為阿托伐他汀，而洛伐他汀、西立伐他汀及氟伐他汀的不良反應相對較少，這可能與藥物在體內發揮藥理作用的分子結構有關，也可能與藥物的使用力度有關，據統計，辛伐他汀在國內的使用量高于其他他汀類藥物[8]。

表1 不良反應類型及臨床表現(n＝78)

表2 引發不良反應的他汀類藥物品種分布

表3 藥物聯用及不良反應發生情況

氨氯地平屬二氫吡啶類鈣通道抑制劑，可擴張外周動脈，廣泛用于高血壓和心絞痛，單用時較常出現肌肉痙攣、消化不良、失眠等不良反應。氨氯地平與他汀類藥物聯用時會競爭性地結合肝藥酶（CYP3A4），2種藥物在肝臟的代謝互相抑制，造成藥物累積，增加他汀類藥物的血藥濃度，產生肌肉毒性；同時，在通過CYP3A4代謝的過程中會導致機體轉氨酶升高，引起肝功能異常、肝臟不適等不良反應[9-10]。除氨氯地平外，氯吡格雷和華法林也經CYP3A4代謝降解，后兩者與他汀類藥物聯用時會降低療效。Meta分析結果表明，40 mg阿托伐他汀對氯吡格雷的抗血小板功能具有抑制作用[11]。氟伐他汀會改變華法林的有效作用濃度[12]。聯用時為保證療效，臨床可能會加大他汀類藥物劑量，但其劑量偏高時，會造成體內膽固醇水平偏低，減弱細胞膜的流動性，進而產生肌肉毒性。同時，膽固醇前體原料甲醛戊酸合成受阻，后者是線粒體呼吸鏈中間體輔酶Q的前體原料，會導致線粒體功能異常，能量代謝發生障礙，產生肌痛或無力[13]；而當阿托伐他汀與華法林聯用，亦會導致心血管患者出血狀況的發生[14]。貝特類調脂藥物主要包括氯貝特、非諾貝特等，其半衰期較短，在體內易吸收，能較強地降低三酰甘油水平，且對脂蛋白的降解速度較快，但患者在服用時易出現惡心、腹脹等胃腸道反應[15]。臨床治療高血脂時，多聯用不同類別調脂藥物以增強療效。楊玉玲[9]報道，貝特類與他汀類聯合用藥的處方占調脂用藥方案的9.38%。Schelleman等[16]報道，貝特類與他汀類藥物共同調脂時會增加患者消化道出血、胃腸道不適及排泄不暢的風險。

綜上所述，他汀類藥物與降壓、抗心肌等類藥物聯用時會在一定程度上增加不良反應的發生風險，但其在調脂、改善心血管功能等方面可發揮重要作用，目前尚無法替代，臨床應用時應注重患者的既往病史及臨床癥狀，更科學、合理地開具處方，避免藥物競爭或拮抗，確保用藥安全有效。

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Clinical Analysis of Adverse Drug Reaction Induced by Statins Combined with Other Drugs

Yao Hui
（The Affiliated Hospital of Southwest Medical University，Luzhou，Sichuan，China 646000）

Objective To investigate the features of adverse drug reaction（ADR）induced by statins combined with other drugs，in order to provide reference for clinical rational drug use.M ethods The clinical data of 78 patients with ADRs caused by statins combined with other drugs in the hospital from June 2011 to June 2016 were reviewed and analyzed.Results The main manifestations of the ADRs were muscle toxicity，liver toxicity，digestive discomfort，respiratory discomfort，et al，in which muscle toxicity and liver toxicity were the most common ADRs.The incidence rate of rhabdomyolysis was 20.51%，which was significantly higher than that of the other ADRs （P＜0.05）.The incidence rates of ADR induced by Simvastatin and Atorvastatin were 44.87% and 28.21%，respectively，which were significantly higher than the other statins（P＜0.05）.The incidence of ADR was the highest（30.77%）when the statins combined with antihypertensive drugs and anti-myocardial drugs，the incidence of ADR was the second(20.51%)when statins combined with lipid-lowering drugs.Conclusion The ADR rate is relatively high when statins，especially Simvastatin and Atorvastatin combined with anti-hypertensive，anti-myocardial and lipid-lowering drugs，and the main manifestations of the ADRs are liver toxicity and muscle toxicity.The standardized and rational medication regimen should be made based on the clinical characteristics of patients and the type of drug in the clinical use of statins，in order to minimize the occurrence of the ADRs.

statins；drug combination；adverse drug reaction；clinical analysis；rational drug use

R972+.6；R969.3

A

1006-4931(2017)06-0069-03

2016-11-05；

2016-12-01)

10.3969／j.issn.1006-4931.2017.06.021

姚暉（1974-），男，博士研究生，主治醫師，研究方向為普通外科基礎與臨床，（電話）0830-3165421(電子信箱) yh52948231＠163.com。