開顱術后泛耐藥鮑曼不動桿菌致顱內感染的治療分析

王 仙，李 濤

·安全用藥·

開顱術后泛耐藥鮑曼不動桿菌致顱內感染的治療分析

王 仙，李 濤*

目的 探討泛耐藥鮑曼不動桿菌致顱內感染的治療方案以及臨床藥師在治療過程中的積極作用。方法 對1例腦出血術后合并泛耐藥鮑曼不動桿菌性顱內感染患者的藥物治療過程進行分析，從藥物選擇、給藥劑量等方面進行藥學監護。結果 通過將抗感染治療方案調整為替加環素+頭孢哌酮舒巴坦+米諾環素靜脈給藥，聯合替加環素鞘內、腦室內給藥，患者顱內感染最終得到有效控制。結論 以替加環素為基礎的聯合給藥方案，輔助使用替加環素鞘內及腦室內給藥，對于泛耐藥鮑曼不動桿菌引起的顱內感染可獲得較好的治療效果，臨床藥師對于治療方案的調整產生了積極的促進作用。

泛耐藥鮑曼不動桿菌；顱內感染；替加環素；藥學監護

0 引言

鮑曼不動桿菌是一種革蘭陰性桿菌，具有強大的獲得耐藥性和克隆傳播的能力，已成為我國院內感染最重要的病原菌之一。神經外科住院患者由于存在長時間住院、入住監護室、接受機械通氣、侵入性操作、抗菌藥物暴露等相關因素，成為鮑曼不動桿菌感染的高危人群，尤其是多重耐藥、泛耐藥鮑曼不動桿菌的出現，給臨床治療帶來了巨大的挑戰[1]。

在泛耐藥鮑曼不動桿菌導致的顱內感染中，由于病原菌對絕大多數抗菌藥物耐藥以及血腦屏障的存在，使得治療方案的選擇比較困難。本研究對1例開顱術后泛耐藥鮑曼不動桿菌致顱內感染的患者進行治療，觀察其療效，并進行分析，以期為臨床治療提供參考依據，現報道如下。

1 臨床資料

患者，女，39歲。因“突發頭痛、神志不清半小時”于2016年6月13日入院。既往無特殊病史。入院查體：T 36.2 ℃，P 86次/min，R 16次/min，BP 111/61 mmHg；神志呈昏迷狀，GCS評分6分，疼痛刺激肢體有異常屈曲反應，不睜眼，伴呻吟，口腔內見嘔吐物，雙瞳左∶右=3.0 mm∶3.0 mm，光反應遲鈍，頸軟，雙肺呼吸音清，未聞及干、濕啰音，心律齊，腹平軟，無壓痛反跳痛，雙側上、下肢肌力檢查不合作，肌張力不高，雙側生理反應減弱，雙側病理征(+)。急診頭顱CT檢查提示“右顳葉腦出血”；在手術準備過程中意識障礙進一步加重，呈昏迷狀，GCS評分5分，立即行氣管插管，急診在全麻下行“開顱血腫清除+去骨瓣減壓+顳肌貼附+氣管切開術”。術后予以降顱壓、預防癲癇、神經營養等治療。入院診斷：右顳葉腦出血破入腦室。

2 治療過程

患者6月20日復查頭顱CT提示四腦室積血明顯減少，環池受壓減輕，但側腦室仍有積血，血腫腔引流不暢，拔出血腫腔引流管，再次行“右側腦室外引流術”。考慮多次腰穿可能帶來的感染風險，行腰大池置管引流，并間斷行腦脊液檢驗，以及時判斷出血的吸收情況，發現顱內感染。7月1日夜間患者開始出現反復高熱，體溫達40 ℃，無寒戰、抽搐，偶有強直發作，腰大池引流管引出黃色膿性腦脊液，每日約100～150 mL；腦脊液常規及生化結果提示白細胞數目顯著升高，糖、氯化物降低，蛋白顯著升高，符合顱內感染的診斷；加用美羅培南(2 g、q8 h)聯合利奈唑胺(0.6 g、q12 h)抗感染治療。

7月5日頭顱CT示雙側腦室擴大，且腦室內積膿；急診行“左側腦室外引流術”；腦脊液培養提示泛耐藥鮑曼不動桿菌，對多黏菌素敏感，其余試驗藥物耐藥。調整抗菌藥物治療方案為：替加環素(50 mg、q12 h)+美羅培南(2 g、q8 h)。調整治療方案后，患者體溫并未出現明顯下降。7月10日繼續將抗菌藥物治療方案調整為：替加環素(50 mg、q12 h)+頭孢哌酮舒巴坦(1 g、q8 h)+米諾環素(200 mg/d)，并輔助使用替加環素(5 mg，tid)腦室內及鞘內注射。患者體溫逐漸好轉，于7月18日恢復正常。腦脊液常規、生化結果逐漸恢復正常；腦脊液培養于8月1日轉陰。

7月30日復查頭顱CT提示腦積水，8月1日行腦室分流及腹腔端分流管曠置手術。術后患者腦室分流管每日大約引出淡黃色清亮腦脊液約150 mL，且細胞數、糖、氯化物等結果均正常。于8月5日停用替加環素、米諾環素；8月10日停用頭孢哌酮舒巴坦。8月20日轉康復醫學科治療。患者治療過程中腦脊液各項指標變化情況見表1。

表1 患者腦脊液各項指標的變化情況

3 患者藥學監護過程(顱內感染治療方案的選擇)

3.1 初始經驗性治療方案分析 患者在通過腦脊液白細胞數、蛋白、糖、氯化物等結果懷疑顱內感染后即使用美羅培南治療，參照說明書確定美羅培南的使用劑量為2 g，q8 h。Morita等[2]在日本人群中開展美羅培南治療腦膜炎的多中心臨床研究，證明美羅培南可以較好地穿透血腦屏障，進入腦脊液，2 g、q8 h的給藥方案可以獲得較好的臨床有效性。因暫時未獲得腦脊液培養結果，考慮患者存在革蘭陽性球菌感染的可能，加用利奈唑胺抗感染治療。利奈唑胺血腦屏障透過率較高，在腦脊液可達到較高的治療濃度，治療顱內感染具有優勢[3-4]。

3.2 替加環素的應用 患者住院期間多次腦脊液培養為泛耐藥鮑曼不動桿菌，結合腦脊液白細胞數、糖、蛋白等相關指標，明確存在泛耐藥鮑曼不動桿菌引起的顱內感染。鮑曼不動桿菌是條件致病菌，廣泛分布于醫院環境，易在住院患者皮膚、結膜、口腔、呼吸道、胃腸道及泌尿生殖道等部位定植。廣泛耐藥鮑曼不動桿菌(Extensively drug resistant A.baumannii，XDRAB)是指僅對1～2種潛在有抗不動桿菌活性的藥物[主要指替加環素和(或)多黏菌素)]敏感的菌株[5]。2012年《中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識》中提出，對于鮑曼不動桿菌引起的中樞神經系統感染，尤其是多重耐藥鮑曼不動桿菌引起的感染，推薦聯合用藥[5]。臨床藥師建議，目前已明確泛耐藥鮑曼不動桿菌所致的顱內感染，應停用利奈唑胺，可使用替加環素聯合美羅培南治療。替加環素為一種甘氨酰環素類抗菌藥物，其抗菌譜可以覆蓋革蘭陰性桿菌及革蘭陽性球菌，包括甲氧西林耐藥的金黃色葡萄球菌及萬古霉素中介的金黃色葡萄球菌，產超廣譜β-內酰胺酶的革蘭陰性桿菌，且屬于比較安全的抗菌藥物，用藥時間長也不會引起器官毒性的發生[6-7]。Tutuncu等[8]報道了2例多重耐藥鮑曼不動桿菌引起的術后腦膜炎患者，在美羅培南+奈替米星的基礎方案中，加用替加環素可使患者的感染得到有效控制。在非發酵革蘭陰性桿菌中，替加環素對銅綠假單胞菌的抗菌活性較弱，但是對于鮑曼不動桿菌具有較好的抗菌活性[9]。患者在使用美羅培南聯合替加環素治療1周后，發熱仍未得到有效控制。

3.3 局部應用替加環素 對于多重耐藥鮑曼不動桿菌引起的中樞神經系統感染，除使用美羅培南或替加環素外，國外有較多的研究建議選擇以多黏菌素為基礎的治療方案，且腦室內以及鞘內注射多黏菌素對于革蘭陰性桿菌所致腦膜炎具有較好的治療效果，不良反應發生率較低[10-12]。雖然目前國內外沒有同意可完全用于顱內感染局部給藥的抗菌藥物，但已有較多的循證醫學證據支持抗菌藥物局部給藥在治療中樞神經系統感染中的重要作用。報道較多的有萬古霉素、多黏菌素，前者可用于治療多重耐藥革蘭陽性球菌引起的顱內感染，后者可用于治療多重耐藥革蘭陰性桿菌引起的顱內感染。萬古霉素、多黏菌素鞘內或腦室內給藥腦脊液中藥物濃度高，不僅可獲得較好的臨床治療效果，且不良反應通常可以耐受。對于局部給藥的使用劑量多屬經驗給藥。有報道，萬古霉素局部給藥劑量為0.075～50 mg/d[13-14]，多黏菌素局部給藥的使用劑量為31 250～500 000 IU[15-17]。

對于多重耐藥革蘭陰性桿菌引起的中樞神經系統感染，多黏菌素為治療的最后一道防線，但該藥在我國臨床使用極少，很難獲得。故考慮應用現有的治療藥物，通過改變給藥方式，或者增加聯合用藥來提高針對病原菌的抗菌活性。三藥聯合方案可獲得良好的治療效果，尤其是對于美羅培南或舒巴坦體外耐藥的菌株可能有效。查閱2014年CHINET耐藥監測數據，替加環素對頭孢哌酮舒巴坦、米諾環素的耐藥率均在50%以下，且國內有研究指出，在保持腦脊液引流通暢的前提下，替加環素聯合頭孢哌酮舒巴坦長程治療，能有效清除腦脊液的耐藥鮑曼不動桿菌，且具有良好的安全性[18-19]。最終考慮在替加環素的基礎上，聯合頭孢哌酮舒巴坦、米諾環素，并輔助使用替加環素鞘內及腦室內給藥。替加環素局部給藥的使用劑量參考萬古霉素、多黏菌素的局部給藥劑量，最終我們將腦室內及鞘內給藥的使用劑量確定為5 mg，tid。治療3 d后，患者體溫逐漸下降，3次腦脊液培養結果為陰性后，停用抗生素治療。

4 總結

神經外科術后顱內感染為術后嚴重并發癥之一，由于血腦屏障的存在使得治療相對困難。該患者在腦出血術后的治療過程中并發顱內感染，經行腦室鉆孔引流、腰大池置管引流、腦室腹腔分流術以及合理、有效的抗感染治療后，最終患者感染得以有效控制。對于多重耐藥鮑曼不動桿菌引起的顱內感染，腦脊液通暢引流是有效控制顱內感染的必要條件。而在藥物治療方面，一要考慮抗菌藥物的耐藥性，還需考慮抗菌藥物血腦屏障的通透性。對該患者的治療表明，在抗菌藥物靜脈用藥的基礎上，輔助鞘內給藥或腦室內給藥，尤其是以替加環素、頭孢哌酮舒巴坦、米諾環素為基礎的靜脈給藥方案上，輔助使用替加環素鞘內及腦室內給藥，對于泛耐藥鮑曼不動桿菌引起的顱內感染可獲得較好的治療效果；此外，該患者使用替加環素5 mg tid局部給藥，在獲得較好的臨床有效性的同時，并未發生藥物性腦炎等不良反應。但該研究僅為臨床治療經驗分析，仍需要更多的研究來證明局部給藥的確切給藥劑量、安全性等問題。臨床藥師在患者的抗感染治療過程中，通過分析國內外多重耐藥鮑曼不動桿菌所致顱內感染相關的循證醫學證據，提供合理的藥學建議，對患者的治療效果產生了積極的促進作用。

[1] 中華醫學會神經外科學分會,中國醫師協會重癥醫學醫師分會,中國病理生理學會危重病醫學專業委員會.神經外科醫院感染抗菌藥物應用專家共識(2012)[J].中華醫學雜志,2013,93(5):322-329.

[2] Morita A,Kamei S,Minami M,et al.Open-label study to evaluate the pharmacodynamics,clinical efficacy,and safety of meropenem for adult bacterial meningitis in Japan[J].J Infect Chemother,2014,20(9):535-540.

[3] 崔向麗,劉麗宏,李激揚,等.利奈唑胺治療神經外科術后顱內感染療效分析[J].中國感染控制雜志,2014,13(5):287-290,295.

[4] 陳貞君,傅祥湞,李華.利奈唑胺與萬古霉素治療顱內感染的療效對比觀察[J].西南國防醫藥,2015,25(10):1124-1125.

[5] 陳佰義,何禮賢,胡必杰,等.中國鮑曼不動桿菌感染診治與防控專家共識[J].中國醫藥科學,2012,2(8):3-8.

[6] 黨紅星,許峰.鮑曼不動桿菌對常用抗菌藥物耐藥機制[J].中國小兒急救醫學,2016,23(1):5-9,22.

[7] 張齊武,劉麗.替加環素治愈高齡女性泛耐藥鮑曼不動桿菌醫院獲得性肺炎1例[J].臨床軍醫雜志,2015,43(2):212.

[8] Tutuncu EE,Kuscu F,Gurbuz Y,et al.Tigecycline use in two cases with multidrug-resistant Acinetobacter baumannii meningitis[J].Int J Infect Dis,2010,14(Suppl 3):e224-e226.

[9] 林業鑫,程超,李玖軍.多重耐藥鮑曼不動桿菌膿毒癥高危因素及細菌耐藥的相關性研究[J].中國小兒急救醫學,2015,22(3):173-176.

[10]Falagas ME,Bliziotis IA,Tam VH.Intraventricular or intrathecal use of polymyxins in patients with Gram-negative meningitis:a systematic review of the available evidence[J].Int J Antimicrob Agents,2007,29(1):9-25.

[11]Lee CH,Tang YF,Su LH,et al.Antimicrobial effects of varied combinations of meropenem,sulbactam,and colistin on a multidrug-resistant Acinetobacter baumannii isolate that caused meningitis and bacteremia[J].Microb Drug Resist,2008,14(3):233-237.

[12]Piparsania S,Rajput N,Bhatambare G.Intraventricular polymyxin B for the treatment of neonatal meningo-ventriculitis caused by multi-resistant Acinetobacter baumannii--case report and review of literature[J].Turk J Pediatr,2012,54(5):548-554.

[13]Ng K,Mabasa VH,Chow I,et al.Systematic review of efficacy,pharmacokinetics,and administration of intraventricular vancomycin in adults[J].Neurocrit Care,2014,20(1):158-171.

[14]Chen K,Wu Y,Wang Q,et al.The methodology and pharmacokinetics study of intraventricular administration of vancomycin in patients with intracranial infections after craniotomy[J].J Crit Care,2015,30(1):218.e1-e5.

[15]Imberti R,Cusato M,Accetta G,et al.Pharmacokinetics of colistin in cerebrospinal fluid after intraventricular administration of colistin methane sulfonate[J].Antimicrob Agents Chemother,2012,56(8):4416-4421.

[16]Ziaka M,Markantonis SL,Fousteri M,et al.Combined intravenous and intraventricular administration of colistin methanesulfonate in critically ill patients with central nervous system infection[J].Antimicrob Agents Chemother,2013,57(4):1938-1940.

[17]Karaiskos I,Galani L,Baziaka F,et al.Successful treatment of extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii ventriculitis and meningitis with intraventricular colistin after application of a loading dose:a case series[J].Int J Antimicrob Agents,2013,41(5):480-483.

[18]胡付品,朱德妹,汪復,等.2014年CHINET中國細菌耐藥性監測[J].中國感染與化療雜志,2015,(5):401-410.

[19]陳紅偉,婁元華,李小勇,等.替加環素聯合頭孢哌酮/舒巴坦治療耐藥鮑曼不動桿菌顱內感染臨床研究[J].中國感染控制雜志,2016,15(6):384-387,392.

Analysis of treatment for intracranial infection induced by XDRA after craniotomy

WANG Xian,LI Tao*

(the First People′s Hospital of Jingzhou City,Jingzhou 434000,China)

Objective To explore the treatment scheme and pharmaceutical care during the treatment for intracranial infection induced by extensively drug resistant Acinetobacter baumanni (XDRA) after craniotomy.Methods Clinical pharmacists provided pharmaceutical care for a patient who acquired intracranial infection induced by XDRA,which involved the choice and dose of antibacteria.Results The intracranial infection was controlled effectively at the end by changing the antibiotics scheme to intravenous “tigecycline+cefperazone-sulbactam+minocycline” combined with intrathecal and intraventricular tigecycline injection.Conclusion Tigecycline-based drug scheme combined with intrathecal and intraventricular tigecycline injection can achieve the effect of controlling intracranial infection,in which clinical pharmacists help to make the change of the scheme.

Extensively drug resistant Acinetobacter baumanni (XDRA);Intracranial infection;Tigecycline;Pharmaceutical care

2016-09-15

荊州市第一人民醫院，湖北 荊州 434000

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201704024