顛茄合劑致不良反應文獻分析

王 莉，馬 聰，雷嘉豪，張 妍，馬俊強，趙 婷，馬佩杰*

顛茄合劑致不良反應文獻分析

王 莉1，馬 聰2，雷嘉豪2，張 妍3，馬俊強4，趙 婷1，馬佩杰1*

目的 了解顛茄合劑致不良反應情況，分析其特點及相關因素，為顛茄合劑的安全、合理應用提供參考。方法 檢索1957-2016年的中國期刊全文數據庫(CNKI)，對有關顛茄合劑致不良反應的文獻和病例進行匯總分析。結果 顛茄合劑致不良反應以小兒超劑量較多；臨床表現以過敏性休克最為嚴重；顛茄合劑相關文獻大幅增加而不良反應文獻減少。結論 使用顛茄合劑時應重視其不良反應，特別是過敏性休克的發生。

顛茄合劑；不良反應；過敏性休克；合理用藥

0 引言

顛茄合劑是《中國醫院制劑規范》[1](以下簡稱《規范》)第2版收載的一種臨床常用的內服中藥制劑，具有解除胃腸平滑肌痙攣、減少胃液分泌的作用，用于緩解胃腸痙攣引起的疼痛、惡心、嘔吐等[2]，療效顯著，服用方便[3]。隨著顛茄合劑長期、普遍的臨床使用，其不良反應也時有發生，有些較為嚴重。為了解其不良反應的發生情況及其臨床特點與轉歸，筆者對1957-2016年期間中國期刊全文數據庫(CNKI)中公開發表的顛茄合劑不良反應的文獻和病例進行統計、分析，以期提示醫師、患者重視顛茄合劑不良反應，并為加強其安全監測、指導臨床安全用藥提供參考和依據。

1 資料與方法

1.1 資料來源 以“顛茄合劑”為主題詞，在中國期刊全文數據庫(CNKI)中，對1957-2016年發表的題名、摘要、關鍵詞、全文包含“顛茄合劑”的文獻進行檢索并查閱全文。

1.2 方法 按入選及排除標準對檢索到的338篇相關文獻進行篩選。入選標準：1957-2016年使用顛茄合劑發生不良反應的文獻和病例。排除標準：與顛茄合劑無關的文獻；重復的文獻(僅保留內容詳實或者發表日期排在前面的文獻)；報紙、會議論文集；其他與顛茄合劑有關的作用介紹、臨床使用、配置方法改進、穩定性考察、臨床療效觀察、含量測定等文獻。共入選有效不良反應文獻11篇[4-14]，涉及17例患者。對入選的有效不良反應文獻，按不良反應發生的年齡、性別、劑量、時間、臨床表現以及不良反應文獻的發表時間和數量進行記錄、歸納、統計并綜合分析。

2 結果

2.1 不良反應發生的年齡、性別分布 17例不良反應患者中，小兒9例(52.94%)，成人8例(47.06%)；發生不良反應最多的年齡段是0～9歲(52.94%)；男8例，女3例，6例性別不詳。患者發生不良反應的年齡、性別分布見表1。

表1 不良反應發生的年齡、性別分布(例)

2.2 不良反應發生的劑量分布 17例不良反應患者中，超劑量用藥9例(52.94%)，常規劑量8例(47.06%)。超劑量用藥中，小兒8例，占超劑量用藥人數的(88.89%)。患者發生不良反應的用藥劑量見表2。

表2 不良反應發生的劑量分布(例，%)

2.3 不良反應發生的時間分布 17例不良反應患者中，首次用藥即發生不良反應的9例(52.94%)；不良反應最早在10 min內發生(2例)；不良反應發生最多的時間段是0.5～1 h(5例)。患者發生不良反應時間分布見表3。

2.4 不良反應發生的臨床表現 17例患者中，不良反應累及多個器官或系統，按累及的器官或系統分為8大類。由于同1例不良反應可涉及2～3個器官或系統，故統計例數>不良反應文獻數，按實際累及的器官或系統統計，總例數為33例。不良反應以全身損害最多，其次是皮膚及附件損害和呼吸系統損害。不良反應累及器官或系統、臨床表現見表4。

2.5 不良反應文獻時間和數量分布 以數據庫中檢索得到的最早相關文獻時間(1957年)開始，每10年為1個階段，對相關文獻、不良反應文獻按時間和數量分布進行篇數統計。結果顯示，納入相關文獻338篇，不良反應文獻11篇。其中相關文獻數居前3位的是1997-2006年116篇(34.32%)、1987-1996年80篇(23.67%)、2007-2016年67篇(19.82%)；不良反應文獻數和病例數最少的時間段是1967-1976年和2007-2016年。不良反應文獻的時間和數量分布見表5。

表3 不良反應發生時間分布(例，%)

表4 不良反應的臨床表現

表5 不良反應文獻時間和數量分布(篇，%)

3 討論

3.1 顛茄合劑標準缺項與不良反應 顛茄合劑是臨床常用的內服中藥制劑，主要成分為顛茄酊。顛茄酊是顛茄草經加工制成的酊劑，其主要成分為莨菪類生物堿，以阿托品為主，其他生物堿如東莨菪堿含量極微。阿托品具有抗膽堿和中樞神經系統的活性，可松弛多種平滑肌，對胃腸、膽道、血管平滑肌作用較強[15]；可解除胃腸平滑肌和血管平滑肌痙攣，擴張外周血管、改善微循環及減少腸壁腺體分泌，對已受損的腸黏膜起到保護和加快修復的作用；還抑制腸蠕動過快，增加腸黏膜對腸液的吸收，從而達到止瀉和鎮痛的目的[16]。但阿托品同時可導致全身血管擴張及毛細血管通透性增加，大量液體進入組織間隙導致水腫[10]；可使交感神經興奮，瞳孔擴大，房水排出受阻使眼壓升高，導致青光眼[11]；老年人特別容易發生抗膽堿樣不良反應，使膀胱平滑肌松弛，膀胱收縮無力，導致尿潴留，尤其對于男性[14]。這是導致較嚴重不良反應如青光眼、尿潴留、水腫的原因，故《規范》中顛茄合劑注意事項下明確提示青光眼患者禁用以及忌與擬膽堿藥物同時應用。但注意事項內容簡單，同時缺少“不良反應”項，使得醫師與患者誤認為藥物是安全的，從而忽視了用藥過程中對不良反應的觀察與監護，增加了藥物使用過程中的用藥隱患。提示《規范》應增加顛茄合劑不良反應項，同時補充注意事項的內容。

3.2 不良反應與年齡、性別和劑量 由于收集到的文獻數據有限，本研究尚存在一定局限，納入的樣本量較少，是否存在性別差異有待臨床進一步觀察、研究和驗證。從表1、表2可見，顛茄合劑不良反應幾乎發生在任何年齡段。①從表2可見，小兒發生不良反應較多，為9例，占不良反應總數的52.94%，其中超劑量致不良反應的8例，占小兒發生不良反應的88.89%。這是因為兒童正處于生長發育期，其組織器官發育不成熟，對藥物耐受力低，因而比成人更易發生不良反應。提示顛茄合劑不良反應與年齡、劑量關系密切，小兒用藥時應謹慎。②我國兒童用藥品種少、劑量小、規格少、說明書不規范[17]，小兒用藥只能用成人的品種、規格替代。小兒發生胃腸痙攣，臨床可供醫師選擇的合適的規格、劑量的藥物少；《規范》中顛茄合劑僅有成人用濃度沒有小兒濃度，其用法與用量項下“口服，10 mL/次，3次/d”也是成人用量，而對小兒用法與用量沒有明確提示和規定；個別標簽標有“兒童酌減”或者“遵醫囑”的提示，并無相應依據，醫師、藥師往往根據患兒體重或年齡適當酌減，但其用量不好掌握，稍有不慎就會過量，這樣的用量提示要求不規范，是小兒不良反應的誘發因素之一。提示對小兒用藥應遵循個體化用藥原則。③某些醫師和患者對顛茄合劑的安全性未引起足夠的重視，用藥存在一定的誤區，認為中藥制劑起效慢、作用緩、無毒副作用，劑量稍大不會出現問題。而藥物的不良反應與用藥劑量相關。小兒對顛茄的阿托品樣毒性反應極為敏感，給藥劑量越大、聯合用藥越多，越易發生不良反應。提示應重視顛茄合劑的安全性，對小兒用藥應嚴格控制劑量，不得超劑量使用。④藥品保管不當常可引起小兒誤服或過量致不良反應。提示使用時妥善保管，防止小兒誤服。⑤40～49歲年齡段無不良反應病例，可能存在漏報現象。而其他各年齡段的成人均有不良反應病例報道，提示使用顛茄合劑的所有患者都有發生不良反應的可能，應重視其不良反應的發生。

3.3 過敏性休克與時間 從表3可見，不良反應可發生在各個時間段，以過敏性休克最為嚴重，2例過敏性休克均發生在最短時間內，表明顛茄合劑口服后，在較短時間內可發生嚴重的過敏性休克。雖然這2例過敏性休克經過及時搶救后好轉，但過敏性休克的發生不可預測，與藥物劑量無關，發生時間短，癥狀極為危險，若搶救不及時，常會危及生命，提示我們不能忽視顛茄合劑的不良反應，特別是用藥后極短時間內出現的過敏性休克。給藥時醫護人員應密切觀察患者情況，發生不良反應立即停藥并處理。一旦發生應立即讓患者臥位吸氧，靜脈注射腎上腺素，并選擇強效血管活性藥，如多巴胺、阿拉明維持血壓等，使生命體征穩定[18]。本研究中，不良反應發生在5 h以內9例(52.94%)，均為首劑服用顛茄合劑后發生。提示應加強對首次使用顛茄合劑患者的監測，首劑服用后，至少1 h內醫護人員應密切觀察，確保不良反應發生時及時發現和處理[19]。

3.4 不良反應臨床表現 由表4可知，顛茄合劑致不良反應累及的系統、器官以全身損害最多，其次是皮膚及附件損害和呼吸系統損害，臨床表現的種類多，較嚴重的不良反應有水腫、青光眼、尿潴留、紫癜、皮疹等。本研究中，有3例60歲以上的男性患者發生不良反應，臨床表現為尿潴留[14]，提醒醫師在使用顛茄合劑時，應注意患者性別和年齡。1例患者使用顛茄合劑的同時用654-2注射液發生不良反應，臨床表現為青光眼急性發作[12]，提示醫師使用顛茄合劑時，應注意與藥理作用相近藥物的聯合用藥。

3.5 不良反應轉歸 17例不良反應患者全部治愈或好轉，未出現死亡病例。這與發現不良反應后及時停藥、采取積極有效的對癥處理及藥物治療措施密不可分，提示不良反應發生應及時處理。

3.6 不良反應與過敏史 本研究發現，不良反應文獻中的所有病例對既往顛茄合劑的過敏史或者不良反應史均沒有記錄，說明顛茄合劑致不良反應并沒有引起醫師、藥師及患者的重視。醫護人員應加大宣傳力度，向患者介紹顛茄合劑作用和不良反應的同時，要特別介紹顛茄合劑的不良反應知識，提高患者不良反應的自我辨別能力，告知患者對用藥過程中的不良反應及時反饋，以便醫師及時采取措施，防止不良反應產生嚴重不良后果。同時，讓患者知曉其對顛茄合劑的過敏史，提高患者及其家屬對顛茄合劑不良反應的關注度，提醒患者在今后應慎重使用顛茄合劑，避免再次使用誘發不良反應。一般情況下，過敏體質的患者再次發生不良反應的幾率較高。患者如果對其他顛茄生物堿或阿托品不耐受，對顛茄合劑也可不耐受。醫師在為患者選擇使用顛茄合劑前應詢問過敏史，對之前有過敏史的患者，盡量選擇其他不含顛茄類藥物的制劑，規避用藥風險[20-21]。

3.7 不良反應文獻時間與數量 從表5可見，顛茄合劑相關文獻大幅增加而不良反應文獻大幅減少。1957-2016年相關文獻共計338篇，文獻數量較多且呈上升趨勢。第3～5階段的相關文獻分別有49、80、116篇，最大增幅達136.73%，說明顛茄合劑使用越來越普遍，用藥頻率高，其作用介紹、臨床使用、配置方法改進、穩定性考察、臨床療效觀察、含量測定等得到較多的關注。但1957-2016年其不良反應文獻共計11篇，文獻數量較少且呈下降趨勢，第3～5階段不良反應文獻分別為6、3、1篇，最大降幅達83.33%，說明其不良反應的關注度下降。而第6階段較第5階段的相關文獻減少了49篇，降幅達42.24%，不良反應文獻減少至0，降幅達100%。不良反應文獻大幅度減少與全國醫院制劑呈萎縮狀態有關[22-23]，但更多的原因是：醫療機構對不良反應監測的意識不強、關注不夠，對自己生產制劑的不良反應報告有抵觸或排斥情緒，不允許上報；而一些企業因擔心患者對不良反應的意義認識不清，將不良反應誤解為藥品質量有問題，從而影響其銷售，因而采取消極應對的態度；醫護人員不能正確對待不良反應，其安全性未能引起足夠重視，導致其不良反應的個案報道數量較少；患者門診就診后在家自行服用，醫院疏于對門診患者的跟蹤回訪，加之患者對不良反應的辨別力較弱，不良反應漏報率較高；不良反應文字個案報道不被認可，影響醫務人員對個體不良反應進行上報的主動性[24]；由于不良反應監測的宣傳和培訓不能滿足監測工作的實際需要，臨床醫師、藥師不能對診療與用藥的關聯性進行分析或者分析能力較差，上報的不良反應信息的分析利用水平不佳等因素，導致藥物不良反應報告減少甚至沒有。提示應加強不良反應的宣傳培訓以及監測、收集和上報力度。

綜上所述，使用顛茄合劑時應詢問過敏史，嚴格按照規定的用法用量用藥，特別是小兒使用顛茄合劑時嚴禁超劑量用藥，使用后密切觀察患者反應，做好不良反應處理準備。一旦發生不良反應，立即停藥并給予對癥處理或者藥物治療，防止不良反應進一步發展而產生不良后果。提高醫務人員對不良反應的認識和鑒別能力，在及時上報的同時提高報告質量，為發布制劑藥品安全性預警提供基礎，更好地為患者服務。

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Literature analysis of the adverse reactions induced by belladonna mixture

WANG Li1,MA Cong2,LEI Jia-hao2,ZHANG Yan3,MA Jun-qiang4,ZHAO Ting1,MA Pei-jie1*

(1.Department of Pharmacy,Baoji Municipal Center Hospital,Baoji 721008,China;2.the First Clinical Medical College of Nanchang University,Nanchang 330031,China;3.Department of Primary Health Care,Shaanxi Baoji Maternal and Child Health care Hospital,Baoji 721000,China;4.Department of Electronic and Information Engineering,Baoji Vocational and Technical College,Baoji 721013,China)

Objective To acknowledge the adverse reactions induced by belladonna mixture and analyze the characteristics and related factors,and to provide the references for the safe and reasonable use of belladonna mixture.Methods The literatures and cases about the adverse reactions of belladonna mixture which were retrieved from CNKI from 1957 to 2016 were analyzed and summarized.Results The adverse reactions induced by belladonna mixture were mainly pediatric over-dose drug use;the most serious clinical manifestation was anaphylactic shock;the number of literatures about belladonna mixture increased,but literature of its adverse reaction decreased.Conclusion We must pay considerable attention to the adverse reaction of belladonna mixture,especially anaphylactic shock.

Belladonna mixture;Adverse reaction;Anaphylactic shock;Rational drug use

2016-09-13

1.寶雞市中心醫院藥劑科，陜西 寶雞 721008；2.南昌大學第一臨床醫學院，南昌 330031；3.寶雞市婦幼保健院基層保健科，陜西 寶雞 721000；4.寶雞職業技術學院電子信息工程系，陜西 寶雞 721013

*通信作者

10.14053/j.cnki.ppcr.201704025