比卡魯胺的合成工藝改進

李云龍，馮菊紅*，葛燕麗，胡學雷

(1.武漢工程大學化工與制藥學院，湖北 武漢 430074；2.綠色化工過程教育部重點實驗室，湖北 武漢 430074)

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比卡魯胺的合成工藝改進

李云龍1,2，馮菊紅1,2*，葛燕麗1,2，胡學雷1,2

(1.武漢工程大學化工與制藥學院，湖北 武漢 430074；2.綠色化工過程教育部重點實驗室，湖北 武漢 430074)

以甲基丙烯酰氯為原料，經N-酰化、環氧化、縮合和氧化合成了比卡魯胺，總收率為57.6%，純度為98.3%，并通過1HNMR、MS對其結構進行了確認。

比卡魯胺；藥物合成；工藝改進

比卡魯胺(bicalutamide)，化學名為(±)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羥基-2-甲基丙酰胺，是捷利康公司開發的一種非甾體類抗雄激素藥物，商品名為康士得(Casodex)。比卡魯胺一般與促黃體激素釋放激素類似物[如亮丙瑞林(Leuprorelin)、戈舍瑞林(Goserelin)]等聯合使用，非常適于晚期前列腺癌的治療[1]，其作用特異性強，口服有效，給藥方便，耐受性好，半衰期較長[2]，療效較好，在醫藥市場供不應求。比卡魯胺的合成路線較多，可以溴丙酮、甲基丙烯酰氯、甲基丙烯酸甲酯、丙酮酸、3-溴-2-甲基-2-羥基丙酸或2-甲基丙烯酰胺為原料合成[3-10]。這些方法或多或少存在原料昂貴、反應時間長、操作復雜、收率低、不安全、不環保等缺點，因此，開發高效、環保、適于工業化的比卡魯胺合成方法尤為重要。

作者以甲基丙烯酰氯(Ⅱ)為原料，經與4-氨基-2-三氟甲基苯甲腈(Ⅲ)N-酰化生成N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基丙烯酰胺(Ⅳ)，碳碳雙鍵環氧化生成N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-2-甲基-2-環氧丙酰胺(Ⅴ)，再與對氟苯硫酚縮合得N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)硫]-2-羥基-2-甲基丙酰胺(Ⅵ)，最后氧化得到目標化合物比卡魯胺(Ⅰ)。合成路線如圖1所示。

1 實驗

1.1 試劑與儀器

鄰溴三氟甲苯(質量分數99%)，山東西亞化學工業有限公司；甲基丙烯酰氯(質量分數95%)、對氟苯硫酚(質量分數98%)，阿拉丁試劑公司；其它試劑均為分析純。

API-150EXLC/MS型高分辨質譜儀；BrukerARX400型核磁共振儀，氘帶氯仿或氘帶二甲基亞砜為溶劑，TMS為內標；RY-1G型熔點儀，天津天光光學儀器有限公司。

圖1 比卡魯胺的合成路線Fig.1 Synthetic route of bicalutamide

1.2 方法

1.2.1 中間體Ⅲ的的合成

(1)2-溴-5-硝基三氟甲苯(Ⅷ)的合成

在三口燒瓶中加入鄰溴三氟甲苯(Ⅶ)(20.0 g，88.9 mmol)，冰浴冷卻至15 ℃，攪拌下滴加濃硝酸(7.7 mL)和濃硫酸(23.1 mL)混合物，控制反應溫度在25 ℃以下，1 h滴加完畢，再于室溫下反應3 h。將反應液移至碎冰(80 g)中靜置1 h，析出淡黃色固體，過濾并用冰水沖洗直至pH值為中性，用乙醇溶液(95%)重結晶，得類白色固體化合物Ⅷ(18.5 g)。

(2)3-三氟甲基-4-溴苯胺(Ⅸ)的合成

在三口燒瓶中加入二水合氯化亞錫(33.8 g，150.0 mmol)、濃鹽酸(32.2 mL)和無水乙醇(33.8 mL)，攪拌至澄清，加熱至37 ℃，攪拌下滴加化合物Ⅷ(15.0 g，55.6 mmol)和無水乙醇(30.1 mL)的混合物，0.5 h滴加完畢，在40～45 ℃反應3 h。用氫氧化鈉溶液調pH值至弱堿性成乳濁狀，將乳濁液過濾，氯仿萃取，減壓蒸餾得淡黃色澄清溶液，加適量石油醚析出淡黃色固體，過濾并用石油醚沖洗，所得固體用石油醚重結晶，得白色固體化合物Ⅸ(11.7 g)。

(3)目標中間體Ⅲ的合成

在三口燒瓶中加入化合物Ⅸ(10 g，41.7 mmol)和DMF(50 mL)，攪拌下加入氰化亞銅(4.5 g，50.0 mmol)，160 ℃回流反應2.5 h，降溫倒入水中，并用乙酸乙酯萃取，然后分別用水和飽和食鹽水洗滌，干燥，減壓蒸餾得棕黑色固體，再用乙醇溶液(50%和30%)重結晶，得棕色固體即目標中間體Ⅲ(3.8 g)。

1.2.2 化合物Ⅳ的合成

在三口燒瓶中加入中間體Ⅲ(3.6 g，19.4 mmol)、三乙胺(5.8 g，57.8 mmol)和二氯甲烷(28.8 mL)，控制溫度在-5 ℃左右攪拌0.5 h，滴加化合物Ⅱ(2.0 g，22.3 mmol)和二氯甲烷(7.0 mL)的混合物，1 h滴加完畢，并在0 ℃左右反應3 h。向反應液中加入水，用二氯甲烷萃取，分別用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液和水洗滌，干燥，減壓蒸餾得黃色固體，再用甲苯重結晶，得類白色固體化合物Ⅳ(4.2 g)。

1.2.3 化合物Ⅴ的合成

在三口燒瓶中加入化合物Ⅳ(3.0 g，11.8 mmol)，用甲酸(22.5 mL)溶解，室溫下攪拌0.5 h，緩慢滴加過氧化氫(12 mL，30%)，1 h滴加完畢，反應2 h。將反應液用二氯甲烷萃取，分別用飽和連二亞硫酸鈉溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，減壓蒸餾得黃色固體，再用無水乙醇重結晶，得淡黃色固體化合物Ⅴ(2.5 g)。

1.2.4 化合物Ⅵ的合成

在三口燒瓶中加入對氟苯硫酚(2.0 g，15.7 mmol)和甲醇(4 mL)，冷卻至0 ℃，滴加氫氧化鈉溶液(1 mL，50%)，倒入化合物Ⅴ(2.0 g，7.4 mmol)，繼續攪拌1.5 h。將反應液用乙醚萃取，用濃鹽酸調pH值小于7，用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，減壓蒸餾得淡黃色黏稠物，再用石油醚-甲苯(5∶1，體積比)重結晶，得淡黃色固體化合物Ⅵ(2.6 g)。

1.2.5 比卡魯胺(Ⅰ)的合成

在三口燒瓶中加入化合物Ⅵ(2.0 g，5.0 mmol)、丙酮(20 mL)、二水合鎢酸鈉(0.25 g)和甲酸(5 mL)，攪拌0.5 h，滴加過氧化氫(5 mL，30%)后繼續攪拌1 h，將反應液用二氯甲烷萃取，分別用飽和連二亞硫酸鈉溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥，減壓蒸餾得類白色固體，再用無水乙醇重結晶，得白色固體化合物 Ⅰ(2.1 g)，即目標化合物比卡魯胺。

2 結果與討論

2.1 中間體與目標化合物的表征

化合物Ⅷ：收率77.1%， m.p.45～47 ℃(文獻值46～48 ℃[11])。1HNMR(CDCl3)，δ：8.57～8.56(d，J=2.5 Hz，1H)，8.28～8.25(dd，J=8.6 Hz，2.8 Hz，1H)，7.96～7.94(d，J=8.7 Hz，1H) 。

化合物Ⅸ：收率88.0%，m.p.52～54 ℃(文獻值55～56 ℃[11])。 ESI-MS，m/z：241.8 [M+H]+；1HNMR(CDCl3)，δ：7.42～7.40(d，J=8.4 Hz，1H)，6.98～6.97(d，J=2.8 Hz，1H)，6.67～6.65(dd，J=8.4 Hz，2.8 Hz，1H)，3.86(s，2H)。

化合物Ⅲ：收率49%，m.p.140～142 ℃(文獻值142～143 ℃[11])。ESI-MS，m/z：187.3 [M+H]+；1HNMR(CDCl3)，δ：7.58～7.56(d，J=8.7 Hz，1H)，6.95(d，J=2.2 Hz，1H)，6.80～6.77(dd，J=8.4 Hz，2.2 Hz，1H)，4.39(s，2H) 。

化合物Ⅳ：收率85.7%，m.p.135～137 ℃(文獻值137～139 ℃[12])。ESI-MS，m/z：255.2 [M+H]+；1HNMR(CDCl3)，δ：8.06～8.05(d，J=2.0 Hz，1H)，7.99～7.97(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，1H)，7.89(s，1H)，7.82～7.79(d，J=8.4 Hz，1H)，5.87(s，1H)，5.61(d，J=1.4 Hz，1H)，2.08(s，3H) 。

化合物Ⅴ：收率78.4%，m.p.147～149 ℃(文獻值149～150 ℃[13])。 ESI-MS，m/z：271.1 [M+H]+；1HNMR(CDCl3)，δ：8.41(s，1H)，8.02(d，J=2.0 Hz，1H)，7.92～7.89(dd，J=8.4 Hz，2.0 Hz，1H)，7.81～7.79(d，J=8.4 Hz，1H)，3.01(s，2H)，1.69(s，3H)。

化合物Ⅵ：收率88.2%，m.p.114～115 ℃(文獻值116～117 ℃[6])。ESI-MS，m/z：399.1 [M+H]+；1HNMR(CDCl3)，δ:8.99(s，1H)，7.91(d，J=1.4 Hz，1H)，7.78～7.72(m，2H)，7.41～7.38(dd，J=9.0 Hz，5.0 Hz，2H)，6.90～6.86(t，J=17.1 Hz，2H)，3.79～3.75(d，J=14.3 Hz，1H)，3.56(s，1H)，3.11～3.08(d，J=14.3 Hz，1H)，1.53(s，3H)。

目標化合物Ⅰ：收率97.2%，m.p.189～190 ℃(文獻值191～193 ℃[6])；純度98.3%[HPLC歸一化法：色譜柱 Dionex 6040.2365 Viper Cap(0.18 mm×450 mm)；流動相為甲醇-水(60∶40，體積比)；檢測波長270 nm；柱溫15 ℃；流速1.0 mL·min-1]。ESI-MS，m/z：431.1 [M+H]+；1HNMR(DMSO-d6)，δ：10.40(s，1H)，8.45～8.44(d，J=2.0 Hz，1H)，8.24～8.22(dd，J=8.7 Hz，2.0 Hz，1H)，8.11～8.09(d，J=8.7 Hz，1H)，7.95～7.92(dd，J=9.0 Hz，5.0 Hz，2H)，7.41～7.36(t，J=17.6 Hz，2H)，6.43(s，1H)，3.97～3.94(d，J=14.9 Hz，1H)，3.75～3.71(d，J=14.9 Hz，1H)，1.41(s，3H)。

2.2 合成方法改進

(1)合成化合物Ⅸ時，文獻[11]采用水蒸氣蒸餾法，用時長、操作繁瑣且不安全，收率為76.0%。本合成路線采用砂芯漏斗抽濾乳濁液，再進行萃取的方法，用時短、操作簡單，收率提高到88.0%。

(2) 合成化合物Ⅳ時，文獻[6]將化合物Ⅲ滴加到化合物Ⅱ中，但是由于N-酰化是個比較活潑的放熱反應，容易發生雙取代，所以這種滴加方式會產生較多的雙取代副產物，收率為78.7%。本合成路線將滴加次序反過來，將化合物Ⅱ滴加到化合物Ⅲ中，且在滴加時，先用溶劑將化合物Ⅱ稀釋適當倍數，以控制反應速率，收率提高到85.7%。

(3) 合成化合物Ⅴ時，文獻[6]使用的氧化劑是危險易爆的間氯過氧化苯甲酸(m-CPBA)，且其副產物間氯苯甲酸對環境非常有害，收率為65.0%。本合成路線使用安全的30%過氧化氫和甲酸作氧化劑，副產物為水，收率提高到78.4%。這個改進同樣應用于目標化合物Ⅰ的合成，在氧化化合物Ⅵ的時候，使用30%過氧化氫、甲酸和二水合鎢酸鈉作氧化劑代替文獻中的m-CPBA，安全環保，反應溫和，收率較高。

3 結論

以甲基丙烯酰氯為原料，經N-酰化、環氧化、縮合和氧化合成了比卡魯胺，總收率為57.6%，純度為98.3%，并通過1HNMR、MS對其結構進行了確認。通過簡化后處理、調整反應物滴加順序、控制濃度、優化氧化劑，將總收率提高到57.6%，該合成方法綠色環保，條件溫和，更適于工業化生產。

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Improvement on Synthetic Process of Bicalutamide

LI Yun-long1,2,FENG Ju-hong1,2*,GE Yan-li1,2,HU Xue-lei1,2

(1.SchoolofChemicalEngineering&Pharmacy,WuhanInstituteofTechnology,Wuhan430074,China;2.KeyLaboratoryofGreenChemicalProcessofMinistryofEducation,Wuhan430074,China)

Usingmethacryloylchlorideasarawmaterial,bicalutamidewiththeoverallyieldof57.6%andthepurityof98.3%wassynthesizedbyafour-stepreactionofN-acylation,epoxidation,condensationandoxidation.Thestructureofbicalutamidepreparedwasconfirmedby1HNMRandMS.

bicalutamide;drugsynthesis;processimprovement

湖北省自然科學基金重點項目(2011CDA048)，武漢工程大學研究生創新基金資助項目(CX2015074)

2016-12-08

李云龍(1992-)，男，湖北仙桃人，碩士研究生，研究方向：藥物合成，E-mail:1210839413@qq.com；通訊作者：馮菊紅，博士，講師，E-mail:jhfeng@wit.edu.cn。

10.3969/j.issn.1672-5425.2017.04.009

TQ463.4 R914.5

A

1672-5425(2017)04-0039-03

李云龍，馮菊紅，葛燕麗，等.比卡魯胺的合成工藝改進[J].化學與生物工程，2017，34(4)：39-41,46.