甲氨蝶呤基因的多態性對白血病治療的意義

成瑞香，盧 愿

（1.青島大學附屬醫院小兒血液科，山東 青島 266000；2.菏澤市牡丹人民醫院兒科，山東 菏澤 274000）

甲氨蝶呤基因的多態性對白血病治療的意義

成瑞香1,2，盧 愿1*

（1.青島大學附屬醫院小兒血液科，山東 青島 266000；2.菏澤市牡丹人民醫院兒科，山東 菏澤 274000）

目的探討急性淋巴白血病（ALL）患兒化療所致不良反應與亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因多態性的臨床關系。方法2014年1月～2016年1月，選擇我院收治并均經骨髓檢查和確診，并且處于完全緩解期的ALL患兒46例，均行HD-MTX+CF+6-MP方案化療。空腹采集靜脈血2 mL，置于抗凝試管中4℃保存，48～72小時內提取DNA，進行PCR擴增、DNA電泳等測序確定基因型。記錄各患兒MTX化療過程中出現的不良反應。結果MTHFR C677T中基因型為CC型患者與不良反應中性粒細胞減少、黏膜損害和肝毒性的發生有顯著相關性（P＜0.05）。結論MTHFR C677T基因多態性影響ALL患兒大劑量MTX化療期間的不良反應，與中性粒細胞減少、黏膜損害和肝毒性不良反應的發生相關。

亞甲基四氫葉酸還原酶；甲氨蝶呤；不良反應

亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）在ALL患兒病情及療效評估中具有重要意義，同時對病情緩解和復發控制也起著決定性的作用，但是在化療過程中不良反應較多，且多數患兒常因難以耐受導致治療進程中斷，繼而臨床療效受到限制。本文著重于探討MTHFR與ALL患兒化療所致不良反應的相關性，為臨床應用奠定理論基礎。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年1月～2016年1月，選擇我院收治并均經骨髓檢查和確診，并且處于完全緩解期的ALL患兒46例，其中男21例，女25例；年齡2～14歲，平均（10.34±1.08）歲。

1.2 治療方案

所有ALL患兒均行HD-MTX+CF+6-MP化療，其中MTX連續24 h靜脈滴注給藥，劑量為3～5 g/m2。突擊量取10%總劑量保證在最開始的0.5 h內勻速靜脈滴注，MTX開始給藥后2 h內給予阿糖胞苷+MTX+地塞米松鞘內注射。在42 h后給予15 g/m2亞葉酸鈣，每6 h給藥1次，連續給藥6～8次。

1.3 研究方法

空腹采集靜脈血2 mL，置于抗凝試管中4℃保存，48～72 h內提取DNA，進行PCR擴增、DNA電泳等測序確定基因型。記錄不良反應。

1.4 統計方法

應用SPSS 17.0軟件中Logistic回歸分析計算比值比（OR）及95%可信區間（CI）來表示相對危險度，評估基因型風險，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

研究結果顯示，MTHFR C677T基因型與MTX毒副反應的關系中，基因型為CC型患者與不良反應中性粒細胞減少、黏膜損害和肝毒性的發生有顯著相關性（P＜0.05）。見表1。

表1 MTHFR C677T基因型與MTX毒副反應的關系

3 討 論

基因多態性是研究熱點，主要指在生物個體中存在的等位基因或者不連續易變型。MTHFR基因一旦發生突變，則很可能通過影響葉酸代謝相關酶的活性對機體產生葉酸類似物的正常生理代謝，甚至影響化療的敏感性[1-2]。

近年來研究指出[3]，可以將MTHFR基因多態性作為預測ALL患兒化療不良反應及遠期生存率指標，由于該基因在葉酸與MTX代謝中作用顯著，尤其是C667T位點基因突變對相關酶活性的影響更為明顯，因此該基因突變對于葉酸拮抗劑的化療不良反應關系緊密。本研究顯示，該基因位點CC攜帶者中性粒細胞減少、黏膜損害和肝毒性不良反應明顯多于CT+TT攜帶者，證實攜帶CC很可能會導致ALL患兒化療所致不良反應增多。綜上，MTHFR C677T基因多態性影響ALL患兒大劑量MTX化療期間的不良反應，與中性粒細胞減少、黏膜損害和肝毒性不良反應的發生相關。

[1] 楊麗華,劉茹,曾其毅等.急性淋巴細胞白血病患兒亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態性與大劑量甲氨蝶呤不良反應的相關性[J].實用兒科臨床雜志,2012,27(6):440-442.

[2] 聶朝霞,劉嵐,崔巍等.MTHRF基因C677T多態性與ALL患兒MTX血藥濃度和毒副反應的相關性[J].醫學臨床研究,2012,29(2):295-298.

[3] 陳洋,夏江寶,何曉東等.MTHFR基因多態性在MTX治療急性淋巴細胞白血病過程中毒性反應的Meta分析[J].中華疾病控制雜志,2015,19(8):811-815.

本文編輯：李新剛

R733.7

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ISSN.2095-8242.2017.02.222.01

盧愿，女，副教授，副主任醫師，碩士研究生導師