國產凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細胞）的安全性及免疫原性觀察

摘要：目的：觀察國產凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細胞）的安全性及免疫原性。方法：2014年6月～2016年6月期間，選取300例高危狂犬病感染的健康者，按照隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，每組各150例，觀察組接種國產凍干人用狂犬病疫苗，對照組接種進口凍干人用狂犬病疫苗，每次接種后觀察72h內局部反應及全身反應發生情況，于首劑免疫后7d、14d、45d檢測血清中和抗體。結果：兩組接種者局部反應及全身反應發生率無明顯差異（P>0.05）。首劑免疫后7d、14d、42d兩組接種者血清中和抗體GMT及抗體陽轉率均不存在明顯差異（P>0.05）。結論：國產凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細胞）接種安全性高，具有良好的免疫原性。

關鍵詞：國產；凍干人用狂犬病疫苗；安全性；免疫原性

狂犬病是由狂犬病毒引起的一種疾病，人和所有溫血動物都易感染狂犬病毒，人體感染狂犬病毒后有一個漫長的擴散過程，潛伏期往往較長，機體暴露后及時接種狂犬病疫苗是目前預防控制狂犬病的有效手段之一。現在上市的狂犬病疫苗根據培養基質的不同可分為人二倍體細胞疫苗（HDCV）和Vero細胞狂犬病疫苗[1]，目前我國已成功研制以人二倍體細胞為基質培養的狂犬病疫苗，自應用以來，其安全性和免疫效果得到了充分驗證，本文將以進口凍干人用狂犬病疫苗為對照，觀察國產凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細胞）的安全性及免疫原性，現報道如下。

1材料與方法

1.1疫苗

國產凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細胞）（成都康華生物制品有限公司生產，國藥準字S20120007，規格1mL/劑），進口凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞）（法國安萬特巴斯德生物制品有限公司生產，批號Y0749-1，規格0.5mL/劑）。

1.2接種對象

2014年6月～2016年6月期間，選取300例高危狂犬病感染的健康者，按照隨機數字表法將其分為觀察組和對照組，每組各150例。觀察組中男性70例，女性80例，年齡12～60歲，平均（30.3±13.6）歲；對照組中男性72例，女性78例，年齡10～60歲，平均（29.8±13.3）歲。所有入選者無既往犬傷史、狂犬病疫苗接種史，無接種禁忌癥，無合并急性發熱性疾病、免疫缺陷疾病者，所有入選者均為自愿參加本次研究，均簽署了知情同意書。

1.3方法

兩組均采用暴露后免疫方案，分別于第0、3、7、14、28d，于上臂三角肌行肌內注射，觀察組接種國凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細胞），每次1劑；對照組接種進口凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞），每次1劑。

1.4觀察指標

兩組接種對象均于每次接種后30min觀察即時反應，并觀察接種后72h內局部反應（紅腫、疼痛、瘙癢、化膿、壞死、水泡等）及全身反應（發熱、惡心、嘔吐、嗜睡、煩躁等）發生情況，紅腫分級標準：紅腫直徑小于15mm為I級；15mm≤紅腫直徑≤30mm為II級；紅腫直徑大于30mm為III級；出現壞疽或剝脫性皮炎為IV級。發熱分級標準：腋溫≤37℃為0級；37.1～37.5℃為I級；37.6～39.0℃為II級；腋溫高于39.0℃為III級。其它反應分級：反應較輕，接種者感到輕微不適但不影響日常活動為I級；反應中度，輕度干擾日常生活為II級；反應嚴重，嚴重妨礙日常生活為III級[2]。

分別于首劑免疫后7d、14d、45d采集兩組入選者的血樣3mL，分離血清，于零下20℃下保存，采用快速熒光灶抑制試驗（RFFIT）檢測血清中和抗體，測測定抗體陽轉率及幾何平均滴速（GMT），血清中和抗體以≥0.15IU/mL為陽性。

1.5統計學方法

研究所得數據全部輸入數據庫中，借助SPSS19.0統計學軟件進行統計分析，正態分布的計量資料以（ ）的形式表示，并以t檢驗；非正態分布的計數資料以百分率表示，并用χ2檢驗。數據間差異以P<0.05為差異具有統計學意義。

2結果

2.1兩組接種者局部反應及全身反應發生情況

局部反應：兩組接種者5針次接種后30min內均未出現局部反應，之后觀察組中出現紅腫3例（I級2例，II級1例），硬結2例（I級1例，II級1例），疼痛6例（I級5例，II級1例），瘙癢2例（I級）；對照組中出現紅腫3例（I級例，II級例），硬結1例（I級），疼痛7例（I級例，II級例），瘙癢1例（I級）。觀察組與對照組局部反應發生率分別為8.7%（13/150）、8.0%（12/150），組間差異無統計學意義（χ2=1.072，P>0.05）。

全身反應：兩組接種者5針次接種后30min內均未出現全身反應，之后觀察組中出現I級發熱2例，II級發熱1例，I級頭痛2例，II級頭痛2例，I級皮疹、肌痛、嘔吐各1例；對照組中出現I級發熱2例，II級發熱1例，I級頭痛3例，II級頭痛1例，I級皮疹、疲勞乏力、惡心、嘔吐各1例。觀察組與對照組局部反應發生率分別為6.7%（10/150）、7.3%（11/150），組間差異無統計學意義（χ2=0.917，P>0.05）。

2.2兩組接種者抗體陽轉率及血清中和抗體GMT比較

觀察組與對照組首劑免疫后7d、14d、45d的抗體陽轉率分別為和，兩組首劑免疫后對應時間點的抗體陽轉率無明顯差異，P>0.05，差異無統計學意義，詳見表1。觀察組與對照組首劑免疫后7d、14d、45d的血清中和抗體GMT也無明顯差異，P>0.05，差異無統計學意義，詳見表2。

3討論

狂犬病毒中和抗體在狂犬病毒接種免疫中發揮著重要作用，血清中和抗體主要與細胞外的游離病毒結合，從而阻止病毒吸附及進入敏感細胞，中和抗體與病毒結合的免疫復合物也可提高吞噬細胞的吞噬和清除能力[3]。但血清中和抗體只能與在細胞外游離的病毒的表面糖蛋白結合，發揮抗病毒作用，如果病毒進入細胞內，中和抗體將無法與之結合進而發揮中和作用，因此接種疫苗預防狂犬病的關鍵在于疫苗能在狂犬病毒進入細胞內之前，特別是在進入中樞神經細胞之前產生高效價的血清中和抗體[4]。WHO推薦有效的狂犬病疫苗的最低效價應不低于2.5IU/劑，疫苗接種后產生的血清狂犬病毒中和抗體滴速不低于0.5IU/mL[5]，本次研究中觀察組所使用的國產凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細胞）規格為1mL/劑，接種對象首劑免疫后7d、14d、45d的血清中和抗體GMT均在0.15IU/mL以上，符合WHO的要求。且觀察組首劑免疫后7d、14d、45d的血清中和抗體GMT和抗體陽轉率與對照組無明顯差異，說明國產國產凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細胞）接種后可產生與進口凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞）接種后相近的免疫原性。

疫苗接種后的安全性也是衡量疫苗質量的一項重要內容，本次研究中觀察組入選者每次接種后30min內均未發生局部反應和全身反應，接種后72h內局部反應發生率為8.7%，全身反應發生率為6.7%，不良反應分級主要為I、II級，未見III級或III級以上不良反應發生，局部反應與全身反應的發生多集中于第1～2劑疫苗接種后，第3劑及之后的接種主訴癥狀的發生率呈下降趨勢。本次研究中觀察組與對照組的局部反應發生率、全身反應發生率無明顯差異，說明國產國產凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細胞）安全性較高，蔡勇等[6]得出國產凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細胞）接種后72h內局部反應和全身反應發生率分別為7.67%、5.00%，與本次研究觀察組的結果相近，進一步驗證了該疫苗良好的安全性。

綜上所述，可知，國產凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細胞）接種安全性高，具有良好的免疫原性。

參考文獻：

[1]黃莉榮，呂騰榮，潘貴秋等.凍干人用狂犬病疫苗（Vero細胞）在10～60歲健康人群中的安全性及免疫原性[J].中國生物制品學雜志，2017，30（3）：283-287，289.

[2]吳金妍，王琰，儲艷等.國產凍干人用狂犬病純化疫苗（Vero細胞微載體）的接種反應和免疫原性[J].中國生物制品學雜志，2014，27（12）：1574-1578.

[3]孫冬.人用狂犬病疫苗的不良反應分析[J].中國醫藥指南，2015，（27）：67.

[4]周小良，劉桂華.江西省新干縣接種凍干人用狂犬病疫苗免疫效果觀察分析報告[J].醫學信息，2013，（28）：581-581.

[5]王文娟，胡月梅，胡傳強等.一種國產人用狂犬病疫苗（Vero細胞）的免疫原性與安全性評價[J].現代預防醫學，2016，43（11）：2079-2082，2087.

[6]蔡勇，周蓉，李聲友等.國產凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細胞）的安全性及免疫原性觀察[J].中國生物制品學雜志，2015，28（5）：510-513，517.