細胞移植治療腎臟疾病的研究進展

摘要：目前臨床用于治療腎臟疾病常用療法并不修復已經受損的腎臟組織，疾病最終可進展為終末期腎衰竭。多種來源的細胞，包括原始腎細胞、腎干細胞以及誘導多能干細胞等能抑制組織的炎癥反應，促進血管新生，抑制細胞凋亡，分泌多種生長因子促進腎臟組織的修復。本文就近年來細胞移植治療腎臟疾病的研究進展作一綜述。

關鍵詞：干細胞；腎臟疾病；機制

近年來，國內外腎臟疾病的發病率逐年提高。當腎臟組織損傷，損傷的組織發生的病理生理學變化會導致急性或者慢性腎臟疾病，最終發展為終末期腎衰竭（end-stagerenaldisease，ESRD）。目前臨床對腎臟疾病的治療大多需要長期透析，但并不能修復已經受損的腎臟組織。因此用細胞治療腎臟疾病成為當前研究的熱點。

1細胞來源

1.1腎臟組織源細胞

1.1.1原始腎細胞

腎臟組織包含20多種分化成熟的細胞類型，其中近端小管細胞（proximaltubularcells，PTCs）在多種腎臟功能中發揮重要作用，如：對蛋白質和電解質的重吸收、生成促紅細胞生成素等。在正常腎臟中，PTCs占各種細胞中比例最高，因此分離和擴增原始PTCs會是細胞治療的較好的來源。原始腎細胞可以從正常腎臟或受損的腎臟中提取，且擁有其來源細胞的生理功能。但原始腎細胞分化時，會喪失表達某些基因，因而純度高且增殖分化能力尚好僅限于2-3代的細胞[1]。

1.1.2腎干細胞

許多研究表明在腎小囊、腎小球和近端小管存在腎干細胞[2]。從腎臟中分離的細胞能夠在體外條件下擴增，并在多次傳代后仍保持原有的細胞表型。這提示分化成熟的腎小管上皮細胞能夠通過去分化獲得增生能力。最新的研究表明，在腎單位內存在一種稀有的細胞群具有很強的增生能力，且表達干細胞的分子標志物，如CD24，CD133，CD106，Pax-2等[3]，具有自我更新的能力并能夠分化為腎細胞系。因此，這些細胞或許會是未來腎臟干細胞移植的很好的來源。

1.2多能干細胞

1.2.1胚胎干細胞

胚胎干細胞（Embryonicstem cells，ESCs）已經在多種疾病的治療中被廣泛研究。ESCs具有兩大特性：自我更新能力和多向分化潛能，能分化為內、中、外胚層多種細胞類型。這使得ESCs成為組織工程學和再生醫學的良好研究對象。很多研究表明：ESCs能夠分化為腎臟細胞系。有趣的是，Steenhard等人的研究顯示ESCs在體外培養條件下可以分化為類似腎臟的器官。強大的整合分化為腎臟器官能力都提示ESCs的良好治療前景。但是仍有一些問題尚待解決，如：體內分化為畸胎瘤的風險，以及使用胚胎干細胞帶來的倫理和法律的問題。

1.2.2誘導多能干細胞

另一種具有多向分化潛能的細胞是誘導多能干細胞（Inducedpluripotentstemcell，iPS）。從尿液中分離出的iPS能分化為腎小球系膜細胞和上皮細胞。與ESCs相比，避免了倫理問題，轉變為畸胎瘤的可能性也較小，因而未來的臨床應用前景更佳。部分研究表明iPS能夠表達某些基因從而誘發T細胞依賴的免疫應答，因此在臨床應用前，仍需深入研究這一異常的免疫反應。

2治療機制

大多數動物實驗使用嚙齒類動物制造急性腎損傷（acutekidneyinjury，AKI）模型，其中用骨髓間充質干細胞（Bonemarrow-derivedmesenchymalstemcells，BMSCs）治療AKI研究得最為廣泛。早期的研究結果顯示AKI修復的機制是由BMSCs轉分化為腎臟組織細胞實現的。但是越來越多的文獻報道BMSCs通過旁分泌或者內分泌途徑產生的生長因子促進了腎臟組織細胞的修復。這些因子抑制了局部的免疫反應并加速了腎干細胞的修復過程。但也有文獻表明BMSCs有促進組織纖維化的可能，并導致其他并發癥的產生。

脂肪間充質干細胞也被用于治療腎衰模型。DeAlmeida等人報道該種細胞可以減少AKI模型的腎臟纖維化，Chen等人也表明其可以促進血管新生和改善腎功能。Bussolati等人發現原始PTCs能夠抑制腎小管上皮細胞的凋亡，并促進小管上皮的再生。也有研究表明該種細胞能夠抑制慢性腎衰（chronickidney failure，CKD）腎組織的氧化應激和炎癥反應，促進組織的修復。

3小結

近來細胞療法研究的不斷進展為治療AKI和CKD帶來的希望。然而仍有諸多問題仍待解決：動物實驗的成功能否預示臨床試驗結果的好壞，細胞移植帶來的異常的免疫應答如何避免以及細胞療法修復腎臟組織的具體機制如何等等。相信對細胞療法研究的不斷深入，能夠為ESRD患者帶來新希望。

參考文獻：

[1] Qi W，Johnson D W，Vesey D A，et al. Isolation，propagation and characterization of primary tubule cell culture from human kidney（methods in renal research）[J]. Nephrology，2007，12（2）：155-159.

[2] Bruno S，Camussi G. Isolation and characterization of resident mesenchymal stem cells in human glomeruli[J]. Somatic Stem Cells：Methods and Protocols，2012：367-380.

[3] Bussolati B，Bruno S，Grange C，et al. Isolation of renal progenitor cells from adult human kidney[J]. The American journal of pathology，2005，166（2）：545-555.