生物鐘基因表達對肝臟代謝的影響

摘要：生物節律（biological rhythm）是一種與人體的基本生理功能相關的生命現象，包含飲食行為、糖脂代謝和睡眠行為。有研究表明，生物節律的紊亂與代謝綜合征、肥胖癥和2型糖尿病的發病有關。本文主要闡述生理和病理條件下，生物節律基因的分子機制與肝臟代謝的相關性。

關鍵詞：生物節律 分子機制 生物代謝

肝臟是人體主要的代謝場所，營養代謝、解毒和必須生物因子的合成需要與全身環境的節奏變化相適應[1]。晝夜節律性的破壞可能與其他易感因素相互作用共同促成疾病狀態[2]。

1 生物節律基因的分子機制

節律是生物鐘的外在表現，細胞晝夜節律振蕩器賦予大量基因節奏性的表達，這個導致了生理行為呈現明顯的日變化[3]。調控哺乳動物生物節律的核心包括周期（period，Per）、隱色（cryptochrome，Cry）、CLOCK和BMAL1基因表達的反饋環。Per 和Cry基因的表達是由轉錄因子BMAL1和CLOCK激活。隨著時間的推移，Per 和 Cry蛋白在細胞中積累并最終在其自身的基因的座上抑制轉錄。核心振蕩器由REV-ERBA和REV-ERBB類型的核受體穩定，其調節BMAL1的表達。生物節律通過這些基因產物的后轉錄調節而被調整。

BMAL1基因在白天高表達，于此基礎上，BMAL1和CLOCK能夠聚集形成BMAL1-CLOCK異二聚體，而Cry、Per和REV-ERBA基因的轉錄能夠被BMAL1-CLOCK異二聚體激活。在REV-ERBA基因轉錄翻譯后，REV-ERBA蛋白進入細胞核內，負反饋調節BMAL1和Cry的基因轉錄，從而抑制BMAL1的水平。在晚上，Cry1能夠進入細胞核，抑制BMAL1-CLOCK異二聚體的表達水平，進而又抑制Cry、Per和REV-ERBA的基因轉錄，使得BMAL1的表達水平升高[4]。

2 生物鐘控制肝臟代謝功能

2.1 生物鐘與胰島素表達

晝夜節律的紊亂會增加代謝綜合征、肥胖癥和2型糖尿病的風險[5]。臨床觀察表明胰島素在1個周期內（24小時）非恒定狀態。對小鼠和人類的研究表明，相對非侵入性操作活動和喂養的晝夜節律模式可能對體重和代謝有顯著的影響。核心晝夜節律鐘的震蕩必須傳輸到轉錄信號以控制節奏輸出。為此，很多限速酶受核心時鐘轉錄因子的直接控制。基因組基因表達研究為晝夜節律鐘在肝臟生理學中的作用提供了重要的見解。

肝臟與胰腺、腦和骨骼肌一起在調節葡萄糖體內平衡方面起重要作用。雖然直接葡萄糖信號轉導是身體適應葡萄糖可用性快速變化的主要過程，但是晝夜節律鐘為定期復發的事件提供了節律性的調節。許多相關過程，如胰島素和胰高血糖素分泌以及葡萄糖生成和攝取具有清晰的晝夜節律成分。節律性胰島素分泌是由胰時鐘控制。SCN和肝臟中的晝夜節律時鐘是通過不同機制來產生葡萄糖代謝的節律，其在一天中組合產生幾乎恒定的血糖水平。大腦中的主要節律發生器控制著休息與活動，進食與禁食節奏，這導致節律攝取和信號轉導。肝臟鐘的主要作用是緩解血糖水平的晝夜波動。

研究表明，Cry1在肝臟中過度表達降低了糖尿病小鼠的血糖水平并增加了胰島素敏感性。在替代途徑中，糖皮質激素通過在高血糖條件下誘導Per2的表達來影響葡萄糖代謝。在Per2基因中缺少必需糖皮質激素應答元件的小鼠被保護免受長時間糖皮質激素治療引起的葡萄糖不耐受。

2.2 生物鐘與脂質代謝

在代謝器官中，脂質通路被生理節奏控制。在肝臟中，PPAR家族的所有成員都被日調節，包括通過與共激活因子PPARγ共激活因子1α的相互作用促進線粒體脂肪酸β氧化的PPARα。晝夜節律鐘在調節白色脂肪組織中的脂解速率方面起重要作用，其中脂質以TAG的形式大量儲存。在小鼠中，脂肪TAG脂肪酶和激素敏感性脂肪酶基因能夠被BMAL1-CLOCK轉錄復合物直接激活。核受體PPARγ也在白色脂肪組織中被日調節，其在脂肪酸合成和儲存中起關鍵作用。在骨骼肌中，已經顯示大多數晝夜節律調節的轉錄物參與脂質途徑。BMAL1-CLOCK轉錄復合物有節奏地激活二聚體配偶體，其蛋白質抑制微粒體TAG轉移蛋白。因此，脂質轉移和apoB-脂蛋白組裝的速率被日調節[6]。

參考文獻：

[1] Woller A，Duez H，Staels B，et al. A Mathematical Model of the Liver Circadian Clock Linking Feeding and Fasting Cycles to Clock Function. Cell Rep 2016；17：1087-97.

[2] Turek FW，Joshu C，Kohsaka A，et al. Obesity and metabolic syndrome in circadian Clock mutant mice. Science 2005；308：1043-5.

[3] 江杭，，金風. 時鐘基因的研究進展及臨床應用. 現代腫瘤醫學 2017；25：641-44.

[4] Woon PY，Kaisaki PJ，Braganca J，et al. Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like（BMAL1）is associated with susceptibility to hypertension and type 2 diabetes. Proc Natl Acad Sci U S A 2007；104：14412-7.

[5] Shi SQ，Ansari TS，McGuinness OP，et al. Circadian disruption leads to insulin resistance and obesity. Curr Biol 2013；23：372-81.

[6] Reinke H，Asher G. Circadian Clock Control of Liver Metabolic Functions. Gastroenterology 2016；150：574-80.

備注：基金項目：江蘇高校品牌專業建設工程一期項目（PPZY2015B161）