轉移性肝癌治療現狀及進展

摘 要：肝臟是很多惡性腫瘤轉移的常見靶器官，轉移性肝癌是各種癌死亡的主要原因，屬于腫瘤晚期，多伴有多發轉移，臨床治療效果及預后多不理想，綜合多年來轉移性肝癌的研究，探討治療現狀及進展。

關鍵詞：肝腫瘤 腫瘤轉移 治療

肝臟是人體最大的實質性器官，有肝動脈、門靜脈雙重血供，故許多臟器的惡性腫瘤易發生肝轉移，轉移性肝癌是各種癌死亡的主要原因，在我國是原發性肝癌的1.2倍，在歐美則高達20倍，其死亡率高。轉移性肝癌屬于腫瘤晚期，多伴有多發轉移。治療上至今仍是十分棘手的啥問題，效果不甚滿意。

一、外科治療

1.治療原則。Jakab等指出，肝臟轉移瘤的手術原則尤其是結直腸癌肝臟轉移2000年以前原則為“能切則切”。隨著手術器械及技術提高，放化療的進展，提出了新的治療原則：通過各種方法使腫瘤能夠切除，或者說盡可能多次切除腫瘤。目前，世界范圍內已達成共識：手術是一種有效并可能是患者長期生存的治療方法。手術適應癥還沒有統一標準，綜合國內外文獻主要有以下條件：（1）全身情況好，心、肺、肝和腎功能耐受手術；（2）轉移灶為單發或雖為多發但范圍局限于半肝臟，切除量<50%；（3）原發灶能夠切除或已經切除；（4）切緣能保證1cm；（5）無肝外轉移灶或肝外除神經內分泌轉移灶能夠得到有效治療，目前，國內一些較大的肝膽外科中心肝癌的總切除率可達30%-40%，而手術死亡率在50%以內[1]。Shah等[2]指出，結直腸癌肝轉移術后5年生存率能達到30%左右。對于術后再次復發及轉移只要符合上述手術適應癥，仍可再次甚至多次手術，與初次手術具有相近似的5年成活率。

2.傳統手術。對于傳統手術，目前主要手術方式為肝部分切除，因為其能盡可能保留正常肝組織，預防術后肝衰竭。對于是否進行肝門淋巴結的清掃仍未達成共識。Viana等在研究中指出，在結直腸癌肝轉移肝門淋巴結中有18%發生微轉移。因此，對肝門部淋巴結清掃仍屬必要，有可能提高患者預后。另外，對肝臟轉移瘤手術時機仍有爭議：多數主張同期進行肝切除，也有主張先將原發灶切除，3-6月后再進行肝轉移灶切除。主張同期進行肝切除的理由是因為肝轉移灶以后有可能發生二次轉移，多發肝轉移灶經過3-6月后有可能失去切除機會。而主張3-6月后再進行肝轉移灶切除的理由是同期手術死亡率和并發癥的發生率高，肝微小轉移灶可能會被漏掉。

3.腹腔鏡手術。1991年Reich最先報道2例肝良性腫瘤腹腔鏡切除術。芮靜安等統計出我國行腹腔鏡肝腫瘤切除術20例以上的醫院有7家，包括浙江大學醫學院邵逸夫醫院、解放軍總醫院等，但目前我國腹腔鏡肝臟切除術只適用于高度選擇性病例，僅局限于左、右肝邊緣不規則局部切除和肝段切除；左、右半月切除雖已開展，但仍不是常規手術。Machado等則提出了用腹腔鏡同時行結直腸癌及肝臟轉移瘤切除，取得良好效果。腹腔鏡肝臟切除術具有手術創傷小，術后恢復快等諸多優點，治療效果不亞于開腹手術，具有很大的發展潛力。但是，因其手術操作復雜，對手術醫生的技術要求高，同時肝臟血運豐富，腹腔鏡下肝門血流阻斷較為困難，術中肝臟切面出血難以控制，尚無理想的腹腔鏡下切肝工具等原因，其發展較緩慢。具體術式主要有腹腔鏡肝臟惡性腫瘤切除術、手助腹腔鏡肝切除術、腹腔鏡肝臟腫瘤射頻消融術等。目前，在腹腔鏡肝臟腫瘤切除術中氣腹對腫瘤的播撒、周圍腫瘤種植等問題還存有爭。其發生的主要原因歸結為：（1）腹腔鏡器械沾染了腫瘤細胞，在腹腔內其他臟器或穿刺處間接種植；（2）由于二氧化碳氣體的霧化作用，引起腫瘤細胞漂浮，繼而導致腹腔內其他臟器或穿刺處的種植。建立連續性氣時，由于穿刺處漏氣或手術完畢后放氣造成游離的腫瘤細胞播散等。

4.肝臟移植。目前，國內外肝移植主要還在探索原發性肝癌行肝移植適應癥，對轉移性肝癌的肝轉移報道甚少，更無標準制定。但Olausson和Blanchet等在研究中指出，因神經內分泌系統來源的轉移性肝癌因浸潤性相對較弱。對于不能手術切除的神經內分泌來源的轉移性肝癌，如原發灶已切除，可行肝移植。

二、非手術治療

1.經肝動脈栓塞化療。消化道腫瘤肝轉移的發生率可高達50%，而能獲得手術切除者僅占10%-20%。肝動脈化療栓塞治療是一種微創介入方法，具有損傷小、近期療效顯著、并發癥少、易于重復等特點。多數轉移性肝癌的血供主要來源于肝動脈，經肝動脈灌注化療可提高腫瘤局部的化療藥物濃度，對腫瘤細胞的殺傷選擇性較全身化療強，全身毒性反應小，患者耐受性好。灌注化療加用栓塞劑后，可減少腫瘤的血供，控制其生長甚至使腫瘤發生缺血壞死而提高療效。目前，經肝動脈進行化療栓塞臨床主要用于原發性肝癌的治療。國內外文獻對肝臟轉移瘤的應用大宗病例報道較少，最近Alberts等報道，美國NCCTG和NSABP中心近期報道奧沙利鉑聯合卡培他濱經肝動脈選擇介入治療結直腸肝轉移癌切除術后的Ⅱ期臨床試驗，指出經治療后2年生存率達85%，明顯提高了結直腸肝臟轉移瘤切除后生存率，現已進入Ⅲ期臨床試驗。對于肝臟轉移瘤經肝動脈栓塞化療方法及療效，仍需要進一步研究探討。

2.肝臟轉移瘤射頻消融術。射頻消融術是近年來治療肝局部間質的代表方法，技術發展較快。射頻消融術是在影像設備引導下，經皮穿刺、腹腔鏡、開腹途徑，將射頻消融針插入腫塊內，針尖的多根微電極展開呈“傘”形。消融電極發出頻率為460-500kHz的射頻波，使局部組織摩擦產熱，熱量從消融針傳入組織。當組織溫度達50℃-55℃時，維持4-6分鐘，可使細胞產生不可逆性損傷，當組織溫度達50℃使組織立即產生凝固性壞死，伴隨著細胞線粒體和胞漿酶的不可逆性破壞；當溫度100℃-110℃，會使組織氣化或碳化。因此，射頻消融治療的關鍵要素是保持消融區域溫度50℃-100℃，維持至少4-6分鐘。然而，由于熱量從電極表面傳導至腫瘤組織相對緩慢，消融維持時間需保持10-30分鐘。另一方面，組織溫度應避免超過100℃，以防止組織碳化而導電性下降，另外，大量壞死組織作為抗原能夠激發機體的免疫反應，產生腫瘤特異性抗體，誘導CD4+和CD8+T淋巴細胞反應，從而增強機體抗腫瘤的免疫力，其基本原理：在超聲或CT引導下經皮或開腹穿刺將射頻電極插入病灶，發射射頻電流使其周圍組織的帶電粒子告訴震蕩摩擦產熱，使周圍細胞凝固性壞死。一般參照原發性肝癌應用適應癥：最大徑<5.0cm，數目<4個，無肝內血管、膽管主要分支及下腔靜脈的侵犯為原則。射頻據歐操作簡單、時間短、安全、創傷小、療效明顯等特點。國內文獻報道，肝臟轉移瘤完全消融率達98.6%，中位生存期16-24月。但其仍有局限性，如緊鄰大血管的效果差（血流帶走熱量），消融不完全、消融與個人臨床經驗有關等。同時，還伴有相應的并發癥，如出血、感染、腹水、胸腔積液、肺炎、膽瘺、肝功能異常甚至肝衰竭等。

3.經皮穿刺局部治療。1983年，Sugiura首次報道經超聲引導下瘤內污水酒精注射（PEI）治療原發性肝癌。PEI對≦3cm的HCC療效相當滿意，適應癥為直徑<3cm、結節在5個以下的小肝癌。國內外報道，PEI治療結節直徑<3cm的小肝癌1、3/5年的生存率分別為95.3%、65.0%、33.0%。以后逐漸發展為微波治療、冰凍治療，具有創傷小、患者耐受性好、不良反應低，療效顯著的優點，但復發問題有待進一步解決。

4.生物治療。基因治療、免疫治療和靶向治療等生物治療正在成為新興治療方法，雖仍處于“理論巨人、行動矮子”階段，但已經取得了可以的進展。其中，索拉菲尼（sorafenib）已應用于臨床，其屬于分析靶向治療用藥，是一種口服多靶點、多激酶抑制劑，可以靶向作用于腫瘤細胞及腫瘤血管上的絲氨酸、蘇氨酸激酶和受體絡氨酸激酶，具有同時抑制腫瘤細胞增殖和血管生成的雙重作用。目前，主要應用于肝癌晚期的治療，逐漸應用于肝癌及轉移性肝癌的臨床應用研究階段。相信在不久的將來，生物治療會成為肝臟轉移瘤的主要治療手段之一。

綜上所述，轉移性肝癌預后較差，但結直腸肝臟轉移瘤明顯好于非結直腸來源的肝臟轉移瘤，對于肝臟轉移瘤的基礎研究需要進一步深化，目前對于肝臟轉移瘤仍需采取以手術為主的多學科綜合治療。

參考文獻：

[1]鄭樹森.肝切除技術現狀和進展[J].中國使用外科雜志，2005，25（2）：65-67.

[2]Shah SA，Bromberg R，Coates A，et al.SurviVal after liver resection for metastatic colorectal carcinoma in alarge population [J].J Am Coll Surg，2007，205（8）：676-683.

[3]Viana EF，Herman P，Squeira SC，et al.Lympha-denectomyressection ： incidence of hilar limph nodes micrometastasis [J].J Surg Oncol，2009， 100（10）：534-537.

[4]芮靜安，劉振文.原發性肝癌外科治療的理性思考[J].傳染病信息，2009，22（2）：69-72.

[5]Machado MA，Makdissi FF，Ssrjan RC，et al.Two-stage laparoscopic liver resection for bilateral colorectal liver metastasis [J] .Surg Endosc，2010，28（1）：232-240.

[6]Hasuike Y，Takeda Y，Mishima H，et al.Systemic chemotherapy for advanced colorectal cancer with liver metastasis [J].Gan To Kagaku Ryoho，2009，29（6）：866-872.

[7]Doh J，Sho M，Tanaka T，et al.A case of postoperative multiple liver metastases of pancreatic cancer successfully treated by combination chemotherapy with weekly high-dose 5-FU hepatic arterial infusion plus systemic infusion of gemcitabine [J].Gan To Kagaku Ryoho，2009，36（12）：2087-2089.

[8]Braconi C，Valeri N et al.Hepatitis C virus proteins modulate microRNA expression and chemosensitivety in malignant hepatocytes [J].Clin Cancer Res，2010，16（3）：957-966.

[9]Kohga K，Takehara Y，et al.Sorafenib inhibits the shedding of major histocompatibility complex class Ireletde chain Aon hepatocellular carcinoma cells by down-regulating s disintegrin and metalloproteinase [J].Hepatology，2009，30（8）：765-771.