高血壓患者發生急性冠狀動脈綜合征相關臨床和生化標記物因素分析

來春林，邢金平，劉曉紅，齊杰，趙建強，冀友瑞，楊五曉，燕蒲娟，羅春艷，阮露芳

高血壓患者發生急性冠狀動脈綜合征相關臨床和生化標記物因素分析

來春林，邢金平，劉曉紅，齊杰，趙建強，冀友瑞，楊五曉，燕蒲娟，羅春艷，阮露芳

目的：分析原發性高血壓患者發生急性冠狀動脈綜合征（ACS）與炎性因子和相關高危因素的關系，并探討其臨床意義。

方法：選擇符合納入標準的原發性高血壓組患者79例，原發性高血壓并發ACS組患者85例，選取健康人48例作為對照組，測定每組患者的相關臨床生化指標和血清脂蛋白相關磷脂酶A2（LP-PLA2）、類胰蛋白酶（TPS）水平，統計每組患者的心血管疾病危險因素，運用Logistic回歸分析上述生化指標、炎性因子和危險因素對原發性高血壓患者并發ACS的意義。

結果:纖維蛋白原（Fbg）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、TPS和動脈粥樣硬化（AS）斑塊、LP-PLA2、原發性高血壓分級的OR值均大于1，其中Fbg是最有意義的獨立危險因素（OR：22.242，95%CI: 6.458～76.609，P＜0.001），其標化偏回歸系數b’絕對值在6個變量中最大（b’：1.079），對原發性高血壓患者發生ACS的影響最大。

結論： Fbg、hs-CRP、LP-PLA2、TPS和動脈粥樣硬化斑塊、原發性高血壓分級是原發性高血壓患者發生ACS的重要獨立危險因素，其中Fbg是原發性高血壓發生ACS最強的獨立危險因素，Fbg對原發性高血壓患者發生ACS的影響最大，為ACS的預防或治療提供了新的方向。

高血壓；急性冠狀動脈綜合征；炎癥趨化因子類

原發性高血壓導致心、腦、腎和血管等靶器官損傷（TOD）是復雜的生化、炎癥和血液動力學等機制參與的過程。有研究證據顯示動脈粥樣硬化是原發性高血壓參與和導致不同TOD發生的主要機制，炎癥學說又被認為是動脈粥樣硬化發生的主要機制[1，2]。原發性高血壓發生動脈粥樣硬化相關的炎性標志物和高危因素能否用于不同TOD的診斷、危險分層和靶向治療是當前臨床研究的方向。原發性高血壓參與和導致的急性冠狀動脈綜合征（ACS）與炎癥和諸多危險因素的關系顯示了不一致的報道。本研究通過對健康人群、原發性高血壓患者和原發性高血壓發生ACS患者的血清炎性因子和臨床相關資料的研究，分析原發性高血壓患者炎癥因子和相關高危因素與ACS的關系。

1 資料與方法

研究對象:入選2013-06至2014-12于山西省人民醫院心內科住院的原發性高血壓患者164例，按照TOD標準分為原發性高血壓組79例，年齡（57.44±13.03）歲；高血壓合并ACS組85例，年齡（58.62±11.04）歲，入選同期在我院體檢的健康人群48例（對照組），年齡（57.35±11.29）歲。入選標準（1）原發性高血壓診斷標準：依據中國原發性高血壓防治指南（2011年修訂版），高血壓的診斷標準定在收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒張壓≥90 mmHg（在未使用降壓藥物的情況下，非同日3次測量血壓或服用降血壓藥物的高血壓患者）。（2）外周動脈動脈粥樣硬化診斷標準：①內膜正常為內膜光滑，內-中膜厚度（IMT）小于1.0 mm；②內膜增厚為內膜毛躁，IMT≥1.0 mm；③內膜斑塊為內膜局部隆起，IMT＞1.5 mm，以頸動脈或股動脈內膜增厚或斑塊形成為頸或股動脈動脈粥樣硬化標準。（3）ACS診斷標準：動脈粥樣硬化進展為導致心肌缺血的一組臨床癥候群。包括①ST段抬高型心肌梗死患者符合心電圖改變（持續的ST段抬高≥0.1 mV，新的Q波或新的左束支傳導阻滯），肌鈣蛋白或肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高。②不穩定性心絞痛/非ST段抬高型心肌梗死患者符合在休息時發生持續10 min以上的缺血性不適伴ST段壓低≥1mV，肌鈣蛋白或CK-MB升高。入院后采用Judkin's法行冠狀動脈造影檢查顯示1支以上主要冠狀動脈狹窄超過50%。排除標準：繼發性高血壓，原發性高血壓伴糖尿病、自身免疫性疾病、心肌炎、心內膜炎、風濕性心臟病、腫瘤、肝硬化、急慢性感染、甲狀腺功能異常，既往有缺血性和（或）出血性疾病病史，孕婦、兒童等特殊人群及不愿意參與者。

研究方法:收集臨床一般資料：詳細詢問所有研究對象的疾病病史，將其一般情況、各項實驗室生化檢查、影像學檢查結果等作為臨床基線資料。血清炎性因子的標本收集及檢測：入選對象于住院次日空腹抽取肘靜脈血5 ml，健康體檢者當日留取肘靜脈血5 ml，自然靜置0.5 h后離心15 min （3 000 r/min，離心半徑為5 cm），分離血清后，將上層液置于Eppendorf管中。采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）法測定，TPS、LP-PLA2配套試劑盒購自西門子醫學診斷產品（上海）有限公司。住院后常規化驗纖維蛋白原（Fbg）（參考范圍4.98 g/L）和超敏C反應蛋白（hs-CRP）（參考范圍3 mg/L）。

統計學方法：采用SPSS 13.0統計學軟件，正態分布的計量資料以表示，非正態分布的計量資料以中位數和四分位數[M（P25，P75）]表示，組間比較采用t檢驗。計數資料以例數和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析原發性高血壓患者發生ACS的危險因素，采用逐步選擇法，最大似然比檢驗，引入水準α入=0.05，剔除水準α出=0.10。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

三組患者臨床一般資料比較（表1）： 三組患者的年齡、血脂、血糖、吸煙史以及肌酐、尿素氮比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），性別、病史、原發性高血壓分級、動脈粥樣硬化斑塊、Fbg、hs-CRP、TPS和LP-PLA2在原發性高血壓組與高血壓合并ACS組間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 三組研究對象的一般臨床資料

注：hs-CRP：超敏C反應蛋白； TPS:類胰蛋白酶；LP-PLA2：脂蛋白相關磷脂酶A2。與對照組比較aP＜0.05；與原發性高血壓組比較bP＜0.05。-：無

項目 對照組 (n=48) 原發性高血壓組 (n=79) 高血壓合并ACS組 (n=85) 檢驗值 P值年齡 ( 歲) 57.35±11.29 57.44±13.03 58.62±11.04 0.267 0.766原發性高血壓病史[年，M (P25,P75)] - 4 (1,10) 9 (3,12.5)b 3.962 0.001原發性高血壓分級[例 (%)] 7.071 0.029 1級 - 9 (11.39) 2 (2.35)b2級 - 25 (31.65) 21 (24.71)b3級 - 45 (56.96) 61 (72.94)b空腹血糖 (mmol/L) 5.09±0.88 5.35±1.68 5.46±1.58 0.962 0.384膽固醇 (mmol/L) 4.47±1.02 4.34±1.09 4.36±1.67 0.214 0.934低密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 2.73±0.81 2.71±0.82 2.68±0.93 0.041 0.960甘油三酯 (mmol/L) 1.68±0.96 1.65±0.90 1.84±0.83 1.042 0.355高密度脂蛋白膽固醇 (mmol/L) 1.28±0.56 1.18±0.30 1.15±0.32 1.871 0.157動脈粥樣硬化斑塊[例 (%)] 13 (27.08) 12 (15.19) 43 (50.59)b 23.018 0.001男性[例 (%)] 31 (64.58) 37 (46.80) 53 (62.35)b 5.452 0.065吸煙[例 (%)] 5 (10.42) 39 (49.37)a 37 (43.53)a 20.889 0.001肌酐 ( μmol/L) 79.10±20.79 77.07±20.20 82.85±20.38 1.640 0.197尿素氮 (mmol/L) 5.41±1.41 5.26±1.53 5.60±3.55 0.347 0.707纖維蛋白原 (g/L) 2.27±0.44 2.79±0.54a 3.55±0.64ab 87.341 0.001 hs-CRP (mg/L) 1.28±1.08 2.37±1.26a 4.51±2.60ab 51.383 0.001 TPS (ng/ml) 3.75±0.72 5.73±1.75a 8.08±2.10ab 99.989 0.001 LP-PLA2(μg/L) 249.97±101.72 343.89±91.25a 399.17±91.42ab 38.389 0.001

原發性高血壓組與高血壓合并ACS組采用多重回歸分析對原發性高血壓相關危險因素和炎性因子進行比較：Logistic回歸分析中自變量賦值見表2。經多重回歸分析（表3）得出原發性高血壓患者發生ACS有顯著意義的獨立危險因素有6項，表明Fbg≥4.98 g/L的原發性高血壓患者發生ACS的危險性是Fbg＜4.98 g/L的原發性高血壓患者的22.242倍；有動脈粥樣硬化斑塊的原發性高血壓患者發生ACS的危險性是無動脈粥樣硬化斑塊的原發性高血壓患者的11.367倍；TPS≥5.83 ng/ml，患者發生ACS的風險增加19.230倍；當hs-CRP≥3 mg/L、LP-PLA2≥358.33時，患者發生ACS的風險分別增加了約5.853倍和3.592倍。其中Fbg的標化偏回歸系數b’絕對值最大（b’：1.079），提示Fbg對原發性高血壓患者發生ACS的影響最大。

表3 原發性高血壓組與高血壓合并ACS組采用多重回歸統計結果

3 討論

在原發性高血壓參與和導致TOD的發生發展中，慢性炎癥和動脈粥樣硬化機制可能是大多數TOD疾病的一個重要心血管特征。有證據表明慢性炎癥參與原發性高血壓的起源、發展和心、腦、腎和血管等TOD，這些TOD又參與原發性高血壓的發展[2]。預測動脈粥樣硬化患者未來發生心血管事件是對心臟病學專家的挑戰。近年來隨著對動脈粥樣硬化發生發展的逐步認識，炎癥學說被認為是動脈粥樣硬化發生的主要機制。起始由原發性高血壓和高膽固醇血癥引起動脈血管內皮功能滲透性變化，繼而炎性細胞的黏附和滲透代表動脈粥樣硬化的早期炎癥反應。在大量的實驗研究中發現動脈粥樣硬化炎癥反應的不同階段能通過炎癥標志物進行定量監測，這些炎癥標志物可以反映動脈粥樣硬化不同階段的病理生理變化[3]。趙慧等[4]研究發現冠心病患者體內長期存在的慢性炎癥反應導致其血漿多種炎癥指標水平升高，檢測這些炎癥指標能很好的預測及診斷冠心病。臨床研究的薈萃分析有力的表明炎癥參與動脈粥樣硬化的起始和發生發展全過程，炎癥標志物對動脈粥樣硬化疾病的發生發展和預后可提供有意義的預測指標[3，5]。在臨床實踐中已證實原發性高血壓是導致和促進動脈粥樣硬化形成和發展的主要危險因素，同時引起不同程度TOD。雖然原發性高血壓本身無疑是高血壓TOD的主要因素。但有證據表明一些相關的炎癥標志物在TOD機制中也至關重要。而且針對性的干預炎癥標志物將會預防和減少TOD和總體心血管風險[6，7]。原發性高血壓患者發生ACS的相關危險因素和炎性標志物是否存在重要性等級？臨床應用意義如何？

本文進一步探討了原發性高血壓的諸多危險因素和慢性炎癥標志物與ACS的關系。結果顯示Fbg、hs-CRP、LP-PLA2、TPS、原發性高血壓分級和動脈粥樣硬化斑塊是原發性高血壓患者發生冠心病ACS的重要獨立危險因素。其中Fbg是原發性高血壓發生冠心病ACS最強的獨立危險因素（OR ：22.242，95%CI：6.458～76.609，P＜0.001），表明Fbg＞4.98 g/L的原發性高血壓患者發生ACS的危險性是Fbg＜4.98 g/L的原發性高血壓患者的22.242倍。Fbg的標化偏回歸系數B’絕對值也最大（b’：1.079），提示在6項賦值因素中Fbg對原發性高血壓患者發生ACS的影響最大。

有證據表明冠狀動脈斑塊破裂和血栓形成導致了ACS發生。原發性高血壓患者發生ACS是通過多種機制導致動脈粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成。有研究發現血漿Fbg及其降產物能刺激血管平滑肌細胞增生、遷移，提示在動脈粥樣硬化斑塊早期形成階段就有Fbg的參與[7，8]。作為一個促凝血指標的短半衰期蛋白質Fbg在循環中不僅參與了動脈粥樣硬化的慢性炎癥反應，也參與了ACS發生的臨床過程。hs-CRP、LP-PLA2、TPS、白細胞介素-6（IL-6）和基質金屬蛋白酶（MMPs）等炎性因子在動脈粥樣硬化斑塊局部炎癥反應中起著重要作用。高閱春等[9]發現hs-CRP水平升高與冠狀動脈病變嚴重程度明顯相關。動脈粥樣硬化局部炎癥反應可激活巨噬細胞分泌的IL-6、LP-PLA2、TPS等炎性因子。這些炎性因子可促進肝細胞合成分泌Fbg，導致血漿Fbg水平的增高[10]。這些炎性因子還能激活Fbg和血小板而促進動脈血栓形成。本文結果提示原發性高血壓伴發冠心病高血漿Fbg水平可促發ACS發生。Fbg與hs-CRP等炎癥因子可作為ACS獨立危險因子。檢測Fbg和hs-CRP等炎性標志物可提高對ACS的預測意義。有研究表明血漿Fbg和 LPPLA2濃度與冠狀動脈病變嚴重程度相關[11]。而高循環血漿Fbg與心血管事件相關[12]。

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Analysis for Relevant Clinical Parameters and Biomarkers in Patients of Essential Hypertension Combining Acute Coronary Syndrome

LAI Chun-lin, XING Jin-ping, LIU Xiao-hong, QI Jie, ZHAO Jian-qiang, JI You-rui, YANG Wu-xiao, YAN Pu-juan, LUO Chun-yan, RUAN Lu-fang.
Department of Cardiology, Shanxi Provincial People’s Hospital,Taiyuan (030012), Shanxi, China

LAI Chun-lin, Email: Lai0817@hotmail.com

Objective: To analyze the relationship between inflammatory factors and relevant risk factors in patients of essential hypertension (EH) combining acute coronary syndrome (ACS) with its clinical significance.

Methods: Our research included 3 groups: EH group, n=79 patients with standard criteria, EH+ACS group, n=85 and Control group, n=48 normal subjects. Blood levels of lipoprotein-associated phospholipase A2 (Lp-PLA2), tryptase (TPS) and relevant clinical, biochemical parameters were measured; risk factors for cardiovascular disease were examined and the relationship between above parameters, risk factors and ACS occurrence in EH patients was studied by Logistic regression analysis.

Results: The OR values were all greater than 1 in fibrinogen (Fbg), high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), TPS, atherosclerotic plaque, Lp-PLA2 and EH grading. Fbg was the most significant independent risk factor (OR=22.242, 95% CI 6.458-76.609, P＜0.0001), the standardized partial regression coefficient b’as absolute value (b') was 1.079 which was the highestone in above 6 variables with the strongest impact for ACS occurrence in EH patients.

Conclusion: Fbg, hs-CRP, TPS, atherosclerotic plaque and EH grading were the independent risk factors for ACS occurrence in EH patients; Fbg was the highest risk factor for ACS occurrence with the strongest impact, whichprovided a new direction for ACS prevention and treatment.

Hypertension; Acute coronary syndrome; Inflammatory factors

(Chinese Circulation Journal, 2017,32:358.)

2016-08-17）

(編輯：汪碧蓉)

山西省社會發展基金（20120313018-8）

030012 太原市，山西省人民醫院 心內科

來春林 主任醫師 博士 主要從事心內科臨床研究 Email: Lai0817@hotmail.com 通訊作者：來春林

R541

A

1000-3614（2017）04-0358-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.04.012